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糖尿病的病理生理学特征复杂，包括胰岛素抵抗、由β细胞功能障碍导致的胰岛素生成减少以及肝糖异生作用增强，其治疗有许多潜在治疗靶点。英国国家健康与临床优化研究所(NICE)、美国糖尿病协会(ADA)和欧洲糖尿病研究协会(EASD)建议使用口服降糖药物进行早期干预，以达到理想的HbA1c水平。 NICE、ADA和EASD的指南建议将二甲双胍用作一线口服降血糖药物，可用于单药治疗和联合治疗 二甲双胍公认的作用机制是减少肝糖输出，增加周围葡萄糖利用，以及增强周围组织胰岛素敏感性、减少脂肪酸氧化以及减少肠道对碳水化合物吸收。二甲双胍是最广泛处方的一线治疗药物，副作用相对较少。二甲双胍的购买成本低，可以与其他口服药和胰岛素联合使用且安全性良好。 近年来，DPP-4抑制剂(DDP-4i)等新型降糖药物给二甲双胍提供了联合治疗的新选择 在过去15年里，基于肠促胰岛素的治疗给2型糖尿病的治疗积累了丰富的经验。DDP-4抑制剂可以延缓内源性肠促胰素降解，使葡萄糖依赖的肠促胰素GIP和GLP-1的水平增加2-3倍。该效应促进了胰岛素生物合成与释放，从而改善血糖控制。这类药物中的第一个药物是西格列汀，该药物在2007年通过欧洲药品管理局批准，被批准用作单药治疗和联合治疗，包括联合二甲双胍。 因为西格列汀是通过葡萄糖依赖的机制发挥作用， 所以其引起低血糖的风险低，不影响体重，副作用发生率低下，此外也对2型糖尿病相关的代谢紊乱产生积极效应。鉴于二甲双胍和西格列汀的作用机制互补，覆盖2型糖尿病的多个病理生理缺陷，所以二者是初始联合治疗的较好选择。西格列汀可增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌，而二甲双胍可以减少肝脏糖异生作用并使周围组织对胰岛素的敏感性增强。此外，研究表明同服西格列汀和二甲双胍与单一制剂相比可以增加活性GLP-1的水平。在健康受试者中，西格列汀与二甲双胍的联合治疗可以使餐后活性GLP-1的水平升高一倍。现在已经开发了西格列汀和二甲双胍的固定剂量复方制剂[FDC]，以同时减少患者的片剂负荷。 西格列汀联合二甲双胍的有效性研究 安全性和耐用性 有研究显示，二甲双胍和西格列汀的联合治疗，在2年的治疗时间中，不论是以FDC形式或添加治疗形式，患者耐受性良好。其最常见的与联合用药有关的副作用有鼻咽炎、尿路感染、上呼吸道感染和胃肠道症状。这和西格列汀单药治疗中观察到的副作用特征相似，已确定二甲双胍会引起胃肠道不良反应。与安慰剂相比，在联合治疗时只发现鼻咽炎和尿路感染的小幅增加，没有研究提示有显著变化。  虽然有报告称使用口服降糖药物(特别是DDP-4抑制剂)可能增加相关胰腺炎风险，但从本文介绍的试验中没有发现报告病例。现在我们还不完全了解在基于肠促胰素的治疗期间发生胰腺炎的原因，考察西格列汀急性胰腺炎风险的大型研究也没有相关发现。 虽然二甲双胍虽然认为是安全性最好的口服降糖药之一，但考虑到乳酸酸中毒的风险不适合用在肾小球滤过率≤30/分/1.73m2的慢性肾病(CKD)患者中。西格列汀虽然需要进行剂量调整，但可以处方给包括终末期肾衰在内的任何程度的CKD患者。从文献中没有发现有专门考察联合使用西格列汀和二甲双胍时的乳酸酸中毒风险。本回顾介绍的研究都没有描述乳酸酸中毒的发生情况。 虽然回顾的研究报告了低血糖症，但并没有发现其风险的大量增加，除非是在与磺脲或胰岛素联用时。与二甲双胍单药相比，在使用最高可用临床剂量的两种药物时未报告低血糖发作增加。研究显示，二甲双胍联合西格列汀引起的风险与二甲双胍联合格列吡嗪和格列美脲相比下降。 患者的角度 这是一种经过批准的FDC(捷诺达)，可用于改善成年2型糖尿病人的血糖。 其规格是一片含西格列汀(50 mg)和二甲双胍(1,000 mg)，一次一片，每天给药两次。这种制剂可以让医生在不增加药片负荷的情况下改善患者血糖控制，使接受多种其他药物治疗的2型糖尿病患者不增加片剂负担。而与口服降糖疗法的其他联合治疗相比，西格列汀和二甲双胍的联合副作用相对较少，低血糖事件风险也低。 同时，研究表明这种联合治疗方案不影响体重，这也是给患者带来的另一个益处。 综上所述，西格列汀和二甲双胍联合治疗作用机制互补，安全性及耐受性良好，能更大程度地降低HbA1c。且FDC制剂更容易使用和处方，所以在2型糖尿病的一线和二线治疗中发挥着明确作用，不过还需要开展更多研究评估长期有效性和安全性。 编辑：孟萌 校对：马春艳 文献来源： |
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