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CK注：2020版ADA糖尿病诊治标准于2019年末发布，该2020标准总体延续了2019版本的架构和基本内容。CK经典文献翻译组在2019版标准的中文译文基础上（链接: 指南共识 l 2019ADA糖尿病医学诊疗标准（目录+中文译文全文链接）），开始2020版ADA糖尿病医学诊治标准的翻译。2019版中文译文约18万字，本公众号曾断断续续更新完成，此次将由CK翻译组各位老师更新为2020版本，会陆续发布于公众号内，另外也欢迎有余力的专业医生加入CK经典文献翻译组 2020标准已发译文部分： ADA糖尿病诊治标准2020 第九部分 l 糖尿病药物治疗 翻译：范艳萍/陈康 CK经典文献翻译组 范艳萍 简介
美国糖尿病协会（ADA）“糖尿病治疗标准”（“Standardsof Medical Care in Diabetes”）包括ADA最新的临床实践经验，旨在提供糖尿病诊治、治疗共识和指南，以及评估疗效的工具。ADA专业委员会的成员，是一个多学科专家委员会，负责每年/或更频繁的诊治标准的修订。有关ADA标准、陈述和报告以及ADA临床实践建议的证据分级系统的详细说明，请参阅诊治标准介绍((https:///10.2337/dc20-SINT))。希望评论诊治标准(“Standards of Medical Care in Diabetes”)的读者可以访问professional.diabetes.org/SOC. 一、1型糖尿病的药物治疗 推荐： 胰岛素治疗 由于1型糖尿病缺乏或几乎丧失β细胞功能，因此1型糖尿病患者必须应用胰岛素治疗。除高血糖症外，胰岛素缺乏还会导致其他代谢紊乱，如如高甘油三酯血症和酮症酸中毒，以及可能危及生命的其他代谢紊乱。发现胰岛素之后的六七十年里，严重的代谢紊乱可以通过每天注射1到2次胰岛素来预防。近30年来，越来越多的证据表明，每日多次注射胰岛素或胰岛素泵持续皮下注射胰岛素是1型糖尿病患者最有效和最安全的治疗。糖尿病控制和并发症研究(DCCT)声明，每日多次注射或持续皮下注射胰岛素的强化治疗(CSII)降低了糖化血红蛋白（A1C），并且可长期获益(1–3)。这项研究采用的是短效(常规)和中效(NPH)人胰岛素。这项里程碑的试验表明，6年内A1C控制在7%以下可使微血管并发症下降50%。然而，强化治疗与常规治疗相比，每年严重低血糖的发生率更高(62%：19%)。试验结束10多年后，DTTC对受试者的随访发现，接受强化治疗组中大血管和微血管并发症发生率比对照组低。 在过去的25年中，研发出了和人胰岛素具有不同药代动力学的速效和长效胰岛素类似物：长效胰岛素类似物具有比NPH更稳定的血浆浓度和更长的持续时间；与普通人胰岛素相比，速效胰岛素类似物(RAA)起效及作用峰值更快，持续时间更短。1型糖尿病治疗中，和人胰岛素治疗相比，应用胰岛素类似物治疗，低血糖发生率低和体重增加较少，A1C更容易控制(4–6)。最近，研发出来两种起效更快的胰岛素制剂，与RAA相比，吸入人胰岛素具有快速峰值和更短的作时间，并且引起低血糖症和体重增加几率小(7)；作用更快的门冬胰岛素可能比RAA更好地减少膳食偏移(8)；下一步的研究是为这些药物在糖尿病治疗中明确一个准确的地位。此外，在1型糖尿病患者中，与来得时（甘精胰岛素U100）相比，新的长效基础类似物（甘精胰岛素U300、谷德胰岛素）可降低低血糖风险(9，10)。尽管胰岛素类似物在1型糖尿病中具有优势，但对于一些患者来说，所需的治疗费用和/或治疗强度是令人望而却步的。胰岛素治疗有多种方案，但1型糖尿病治疗的主要原则是，在个体化的治疗方案中，要保证患者的安全，避免糖尿病酮症酸中毒，避免严重低血糖，尽量达到患者的血糖控制目标。 将每日多次注射（MDI）与连续皮下胰岛素输注（CSII）进行比较的研究通常较小（样本），且大多数持续时间较短。然而，最近的一项系统评价和荟萃分析得出结论，泵疗法在降低A1C（-0.30％[95％CI -0.58至-0.02]）和降低儿童及成人严重低血糖发生率方面具有轻度优势(11)。尚没有达成共识来指导选择哪种形式的胰岛素给药对于特定的患者最佳，这个决策需要需要进一步研究 (12)。连续血糖监测仪在临床实践中的应用已证明在特定情况下是有益的。使用具有葡萄糖传感器的胰岛素泵，通过在预设葡萄糖（警戒水平）下自动暂停胰岛素输送，减少1型糖尿病患者的夜间低血糖，而使血糖得到改善（12-14）。美国食品和药物管理局（FDA）也批准了第一个混合闭环泵系统。混合闭环系统的安全性和有效性已在青少年和成人1型糖尿病的文献中得到支持(15，16)，最近在儿童和成人1型糖尿病患者为期3个月的研究中发现，闭环系统在血糖控制和低血糖发生方面优于传感器泵治疗(17)。大多数患者应考虑使用CSII的强化胰岛素治疗和持续血糖监测。参见第7节“糖尿病技术”(https:///10.2337/dc20-S007)，了解胰岛素输送设备的完整讨论。 通常，1型糖尿病患者每天需要50%的基础胰岛素和50%的餐时胰岛素。每日总胰岛素需求可根据体重估算，典型剂量范围为0.4u至1.0u/kg/天。青春期、怀孕和应激状态需要更高的剂量。美国糖尿病协会/JDRF 1型糖尿病资料手册指出，代谢稳定的1型糖尿病患者的典型起始剂量为0.5U/千克/天，一半用于控制餐后血糖，另一半作为基础胰岛素 (18)；本指南提供了强化治疗以满足个体化需求的详细信息。此外，美国糖尿病协会的发表的“1型糖尿病的终生管理”对1型糖尿病治疗的进行了全面的概述(19)。 经典的1型糖尿病患者治疗方案为餐前短效胰岛素联合夜间长效胰岛素。长效胰岛素控制基础血糖，餐前胰岛素控制餐后血糖。根据制剂的药代动力学(常规、RAA、吸入)、餐前血糖水平和摄入碳水化合物，餐前胰岛素的最佳给药时间各不相同。因此，餐前胰岛素的应用应该个性化。人的胰岛素分泌随着血糖、饮食结构和组织对葡萄糖的需求而变化。为了更好的模拟人的生理模式，应根据预期的需求制定餐前胰岛素的剂量。因此，应该对大多数患者进行关于如何依据膳食结构、餐前血糖水平和预期运动制定餐前胰岛素的剂量的糖尿病教育 (20，21)。膳食中碳水化合物的计算是对患者有益的，而进一步评估膳食中的脂肪和蛋白质含量的也可以获益(22)。 胰岛素注射技术 确保患者和/或护理人员掌握正确的胰岛素注射技术，对于加强血糖控制和胰岛素的安全性非常重要。因此，正确注射胰岛素是很重要的。其他杂志也发布了正确的胰岛素注射技术(23)。正确胰岛素注射技术包括注射的部位、注射部位的轮换、注射部位的护理以避免感染或其他并发症、避免注射到肌肉上。 胰岛素应皮下注射而不是肌肉注射。推荐的胰岛素注射部位包括腹部、大腿、臀部和上臂。肌肉注射胰岛素因注射部位肌肉运动不同而吸收速度不同, 意外的肌肉注射可导致不可预测的胰岛素吸收，造成血糖波动较大。在一些报道中，频繁的和不明原因的低血糖与肌肉注射胰岛素有关。年轻偏瘦患者应用较长的针头选择四肢注射胰岛素时容易注射到肌肉上。研究建议选择短针头(例如，4毫米针头)，与长针头相比效果一样但耐受性好（24）。 注射部位的轮换可以避免脂肪增生。脂肪增生是多次注射胰岛素造成局部皮下脂肪合成增加。脂肪增生表现皮下几厘米宽的柔软光滑突起，可影响胰岛素吸收的稳定性、血糖变异性增加和不明原因的低血糖。患者和/或护理人员应接受正确注射部位轮换的教育，并识别和避免脂肪增生。如表4.1所示，检测胰岛素注射部位是否存在脂肪增生，以及注射装置使用和注射技术的评估，是全面进行糖尿病治疗及疗效评估的关键组成部分。如上所述，已公开的许多研究均表明胰岛素注射技术的正确有效的应用，可以提高患者的临床治疗效果。 非胰岛素治疗1型糖尿病 现已开展了注射非胰岛素药物和口服降糖药物作为1型糖尿病辅助治疗的研究。普兰林肽是一种人工合成β-细胞胰岛淀粉样多肽类似物，并被批准用于成人1型糖尿病。随机对照研究的结果显示，胰岛素联合普兰林肽可显著降低A1C（0-0.3％）和体重（1-2kg）（25,26）。这种获益在仅批准用于治疗2型糖尿病的一些药物上也有类似报道。1型糖尿病患者加用二甲双胍可导致体重和脂质水平略有下降，但未改善A1C（27,28）。在1型糖尿病患者中，联合胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂利拉鲁肽和艾塞那肽，与单独使用胰岛素相比，A1C下降约0.2％，体重下降约3kg（29）。同样，与单独使用胰岛素相比，联合钠 - 葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂也可以控制进一步改善A1C和体重的控制（30，31）；但是，SGLT2抑制剂使酮症酸中毒的发生在1型糖尿病患者中增加2-4倍。风险和益处仍在评估中。目前只有普兰林肽被批准用于治疗1型糖尿病。 二、1型糖尿病的外科治疗 胰腺和胰岛移植 成功的胰腺和胰岛移植可使血糖正常，减轻1型糖尿病的微血管并发症。但需要终身应用免疫抑制以防止移植物排斥和/或自身免疫性胰岛破坏的复发。鉴于免疫抑制治疗可能产生的不良反应，胰腺移植适用于同时进行肾移植、肾移植后，或严格血糖管理后仍反复发作酮症酸中毒/严重低血糖的1型糖尿病患者（32）。。随着连续血糖监测仪、闭环泵传感器系统等带有低血糖报警提醒设备的不断研发，单独进行胰腺移植和胰岛移植的治疗方案的选择需要重新进行评估。 三、2型糖尿病的药物治疗 推荐 图4.1 以患者为中心的2型糖尿病血糖管理决策循环 美国糖尿病协会/欧洲糖尿病研究协会共识报告《2型糖尿病高血糖的管理，2018》和2019年更新(33，34)建议采用以患者为中心选择合适的降血糖方案(图9.1)。包括疗效和患者的关键因素：
表9.1 在成人2型糖尿病患者中 选择降糖治疗时应考虑的药物特异性和患者因素 图9.1 2型糖尿病患者的降糖药物：总体途径
起始治疗 如无禁忌症，二甲双胍可作为2型糖尿病的起始治疗；对许多患者来说，生活方式干预后给与二甲双胍单药治疗安全、有效且经济，并且可降低心血管事件和死亡风险(35)。二甲双胍片（2/日）和二甲双胍缓释片（1/日）均有效。与磺脲类药物相比，二甲双胍作为一线治疗可降低A1C、体重和心血管事件死亡率 (36)；其他口服药物作为2型糖尿病起始治疗的研究较少。二甲双胍的主要副作用是由于腹胀、腹部不适和腹泻引起的胃肠不耐受，这些可以通过小剂量开始给药来减轻。过高的血药浓度（如过量服用或急性肾衰竭）与乳酸酸中毒的发生有关，但是该副作用比较罕见。并且二甲双胍可用于eGFR（估计肾小球滤过率）降低的患者；美国食品和药物管理局（FDA）修订了二甲双胍的说明书，其对eGFR≥30mL/min/1.73m2的患者是安全的（37）。近期的一项随机对照研究进一步证实二甲双胍的使用与维生素B12缺乏和神经病变的加重有关(38)。这也与糖尿病预防计划成果研究（DPPOS）最近的研究相一致，该研究建议定期检测维生素B12（39） 对于有禁忌症或二甲双胍不耐受的患者，起治疗选择应起结合患者情况，选择图9.1中所列的其他药物。当A1C个体化控制目标≥1.5％（12.5 mmol / mol）时（参见第6部分“血糖控制目标”，https:///10.2337/dc20-S006），许多患者需要双药联合才能）使A1C达标（40）。当高血糖症严重时，尤其是如果存在分解代谢异常（体重减轻、高甘油三酯血症、酮症）时，胰岛素具有在其他药物没有的优势，应考虑作为任何联合治疗方案的一部分。当血糖≥300mg/dL（16.7 mmol/L）、A1C≥10％（86 mmol/mol）、存在高血糖症状（即多尿或烦渴）、、或分解代谢异常(体重减轻)，即可启动胰岛素治疗（图9.2）。当糖毒性解除后，可进一步简化方案和/或改为口服药。当然也有研究表明，血糖未控制的2型糖尿病给予磺脲类药物治疗也是有效的（41）。 图9.2 强化注射治疗 联合治疗 2型糖尿病是逐渐进展的疾病，因此单药治疗维持血糖达标通常只有几年，之后需要联合治疗。目前的建议是二甲双胍起始治疗后逐渐添加其他药物，使A1C达标。这需要更准确地评估新药的疗效和副作用，以及患者风险和费用(42)；基于这些因素，二甲双胍的治疗可以贯穿始终。然而，有数据支持初始联合治疗可以更快使血糖目标(43，44)，最近的临床试验表明，这种方法优于因单药治疗失效而不断增加药物种类的治疗 (45)。在VERIFY试验中，起始给予二甲双胍联合二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂维格列汀治疗的患者血糖控制失效的时间慢于单独使用二甲双胍和后期联合维格列汀治疗的患者。这类研究还没有推广到除vildagliptin以外的其他口服药物，但这表明越早的联合治疗是可以获益的，应告知患者告知后结合实际情况加以考虑。此外，由于起始给超过予口服单药治疗降低A1C很少超过1%，因此对于要求降低A1C 1.5-2.0%的患者，应考虑初始联合治疗。 和二甲双胍联合治疗的药物选择取决于患者的临床表现和意愿。重要的临床表现包括动脉粥样硬化性心脏病或高危人群、其他合并症、药物副作用以及安全性、耐受性和成本。虽然有很多比较联合治疗与单用二甲双胍治疗效果的研究，但几乎没有证据表明哪种联合方案更具优势。一项可信的荟萃分析表明，起始治疗时二甲双胍时联合每一类新的非胰岛素制剂均可降低A1C约0.7-1.0%(46，47)。如果3个月后A1C仍未达标，二甲双胍可与以下6种药物中任意一种联合治疗：磺脲类、噻唑烷二酮类、DPP-4抑制剂、SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂或基础胰岛素。药物的选择取决于药物的特效和患者情况(图9.1和表9.1)。 对于已存在ASCVD或高危因素的患者(如有冠状动脉、颈动脉或下肢动脉狭窄> 50%或左心室肥厚且年龄≥55岁)，合并有肾病或心力衰竭的患者，选择SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂(表9.1，表10.3B，表10.3C)可使心血管获益，可作为以人为本降血糖方案的选择上，除外A1C的独立考虑因素 (图9.1)。 对于没有ASCVD或高危因素、心力衰竭、慢性肾病的患者，选择的与二甲双胍联用的（第二种）药物尚无经验证据的指导。药物选择基于避免副作用，特别是低血糖和体重增加、成本和患者意愿(48)。类似的考虑因素适用于需要加用第三种药物控制血糖达标的患者，也很少有临床试验来指导这一选择。总而言之，所有的治疗方案的均需考虑疗效、副作用和患者经济能力(表9.1)。在某些情况下，患者需要减少或停用药物。这种情况的常见原因包括无效性、不可耐受的副作用、费用或血糖控制目标的变化(如根据合并症的进展或治疗目的进行调整)。第12节“老年人”(https://doi . org/10.2337/dc20-S012)全面讨论了老年人的治疗注意事项，老年患者是血糖控制适当放宽的一个常见因素。 尽管相对于需注射的药物而言，大多数患者更喜欢口服药物来治疗，但（随病程进展）最终需要效力更高的注射药物，特别是在糖尿病病程较长的人群中。在口服药物方案的基础上添加基础胰岛素（人NPH或长效胰岛素类似物之一）是一种成熟的方法，对许多患者有效。此外，在口服药物治疗未达标的患者中，最近的证据支持GLP-1受体激动剂的应用。大多数GLP-1受体激动剂都是注射剂型，但口服制剂塞马鲁肽也已上市(49)。加用GLP-1受体激动剂和加用胰岛素两者降血糖效果是相似的 (50–52)。然而，与胰岛素相比，GLP-1受体激动剂尽管具有较多的胃肠道副作用，但低血糖风险低，对体重控制有益。因此，试验结果支持对于需要注射药物治疗糖尿病的患者，GLP-1受体激动剂可优先选用（图9.2）。然而，高成本和耐受性是限制GLP-1受体激动剂应用的重要因素。 在过去的20年里，糖尿病治疗的成本在急剧增加，现在越来越多的费用被转嫁给患者(53)。表9.2提供了当前批准的非胰岛素治疗的成本信息。值得注意的是，列出的价格是平均批发价(average wholesale prices，AWP) (54)和全国平均药品采购成本( NationalAverage Drug Acquisition Costs，NADAC)(55)，并未考虑影响实际成本的处方销售中经常涉及的折扣，回扣或其他主要依赖患者情况的价格调整。药物费用可能是糖尿病患者压力的主要来源，并可降低药物的依从性(56)；在某些情况下，降低成本的策略可以提高治疗的依从性(57)。 表9.2 在美国，非胰岛素降糖药的最大批准日剂量 每月（30天）费用中位数。 心血管结局试验（CVOT） 现在有多项大型随机对照试验，报告了SGLT2抑制剂(恩格列净，卡格列净、达格列净)或GLP-1 RA(利拉鲁肽、索马鲁肽、度拉糖肽)可降低2型糖尿病心血管事件；详见第10节“心血管疾病和风险管理”(https:///10.2337/dc20-S010)。使用恩格列净、卡格列净、利拉鲁肽和索马鲁肽进行心血管结局试验（CVOT）的受试者的A1C均≥7％，超过70％的患者在基线时服用二甲双胍。因此，这项试验是针对那些有ASCVD或高危因素的2型糖尿病患者。对于这些患者，建议使用已经证明对心血管疾病有益的SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂(表9.1)。在这项心血管疾病转归试验中，恩格列净，卡格列净、达格列净、利拉鲁肽、索马鲁肽和度拉鲁肽都对CKD的也有有益的影响。参见第11节“微血管并发症和足部护理”(https:///10.2337/dc20-S011)，详述了慢性肾病如何影响治疗的选择正在进行这些类别中其他药物的大型随机试验。 胰岛素治疗 许多2型糖尿病患者最终需要胰岛素治疗，并从中获益(图9.2)。有关如何安全有效地使用胰岛素，请参阅上面的胰岛素注射技术部分。。应定期和客观地向患者解释2型糖尿病的进展性，医务人员应避免使用胰岛素作为威胁或将其描述为个人（治疗）失败或惩罚的标志。相反，应该强调一旦口服药物失效时，胰岛素控制血糖的效用和重要性。教育和让患者参与胰岛素管理是有益的。例如，指导患者根据血糖的自我监测结果调整胰岛素剂量，可提高2型糖尿病开始使用胰岛素的血糖控制(58)。开展血糖自我监测、饮食、避免和处理低血糖症的全面教育对所有使用胰岛素的患者都至关重要。 基础胰岛素 餐时胰岛素 浓缩胰岛素产品 吸入式胰岛素 联合注射治疗 当开始联合注射治疗时，应维持二甲双胍治疗，同时通常停用磺脲类和DPP-4抑制剂。对于血糖控制不佳的患者，特别是那些需要大剂量胰岛素的患者，辅助使用噻唑烷二酮或SGLT2抑制剂可能有助于改善控制，并减少所需胰岛素的量，但应考虑潜在的副作用。一旦开始基础/餐时胰岛素治疗方案，剂量调整（滴定）是重要的，基于血糖水平和对每种制剂的药效学特征的理解（模式控制），对餐时和基础胰岛素进行调整。随着2型糖尿病患者年龄的增长，由于自我管理能力的下降，可能有必要简化复杂的胰岛素治疗方案（参见第12部分“老年人”https:///10.2337/dc20-S012）。 内分泌代谢病疾病 @CK医学科普 内分泌代谢病知识架构 @CK医学科普 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学科普 |
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；过程仓促，难免有误，轻尽量参照原文。原文链接见文后.
