 蚂蚁医学圈 作者:陈康 来源：CK医学科普 9.5 二甲双胍是治疗2型糖尿病的初始首选药物。A 9.6 二甲双胍一旦起始应用，只要耐受且无禁忌，应持续使用；其他药物，包括胰岛素，应在二甲双胍基础上联合。A 9.7 长期使用二甲双胍可能与维生素B12缺乏有关，二甲双胍治疗的患者应考虑定期检测维生素B12水平，尤其是有贫血或周围神经病变的患者。B 9.8 如果有证据表明存在持续的分解代谢（体重减轻）、存在高血糖症状，或当A1C水平（> 10％[86 mmol/mol]）或血糖水平（≥300mg/dL [16.7 mmol/L]）非常高，应考虑早期应用胰岛素。 E 9.9 考虑在新诊断且A1C超过目标值1.5％（12.5 mmol/mol）的2型糖尿病患者中开始双药联合治疗（dual therapy）。E 9.10 应采用以患者为中心的方法来指导药物的选择。考虑因素包括合并症（动脉粥样硬化性心血管疾病、心力衰竭、慢性肾病），低血糖风险，对体重的影响、成本、副作用风险和患者偏好。E 9.11 在动脉粥样硬化性心血管疾病的2型糖尿病患者中，推荐具有心血管疾病益处的使用钠 - 葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）或胰高血糖素样肽1（GLP1）受体激动剂（表9.1）作为抗高血糖方案的一部分。 9.12 在动脉粥样硬化性心脏病且心力衰竭高风险的患者，或伴发心力衰竭的患者，优选钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）。 C 9.13 对于2型糖尿病伴慢性肾病患者，可考虑使用钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂或胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA），以减缓慢性肾病进展、心血管事件或两者的风险。 C 9.14 在大多数需要注射药物降血糖的患者，GLP-1RA优于胰岛素。B 9.15 2型糖尿病患者未达标的患者不应拖延强化治疗。B 9.16 应定期（每3-6个月）对药物治疗方案进行重新评估，并根据需要进行调整，以纳入新的患者因素（表9.1）。E 表9-1 （点击看大图） 在成人2型糖尿病中选择降糖治疗时要考虑的药物特性和患者因素： *有关特定给药剂量建议，请参阅制造商的处方信息。 †FDA批准用于CVD获益。 CHF，充血性心力衰竭； CV，心血管; DPP-4，二肽基肽酶4； DKA，糖尿病酮症酸中毒； DKD，糖尿病肾病； GLP-1 RA，胰高血糖素样肽1受体激动剂；NASH，非酒精性脂肪性肝炎；SGLT2，钠 - 葡萄糖协同转运蛋白2；SQ，皮下；T2DM，2型糖尿病。 美国糖尿病协会/欧洲糖尿病研究协会共识报告“2018年2型糖尿病高血糖管理”（39）建议以患者为中心的方法，选择适当的血糖药物治疗方法（图9.1）。 这包括考虑疗效和关键患者因素： 1）重要的合并症，如动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、慢性肾脏疾病（CKD）和心力衰竭（HF）, 2）低血糖风险， 3）对体重的影响， 4 ）副作用， 5）费用， 6）患者偏好（意愿）。 需要在进行任何药物治时强调改善健康生活方式（参见第5部分“生活方式管理”）的重要性。 有关老年人和2型糖尿病儿童和青少年的具体建议，请参见第12部分和第13部分。 图9.1 2型糖尿病中的降糖药物：总体路径 1. 证实CVD获益意味着有减少CVD时间的适应症标签。GLP-1RA中证据强度利拉鲁肽>索马鲁肽>艾塞那肽缓释。SGLTi的证据恩格列净>卡格列净。 2. 意识到SGLT2i在各区域情况不同，以及起始治疗和继续用药时需要依据eGFR水平个体化。 3. 恩格列净及卡格列净均在CVOTs研究中表明可降低HF风险和CKD进展。 4. 德谷胰岛素或U100甘精胰岛素显示CVD的安全性。 5. 低剂量有更好的耐受性，但未在CVD影响上有较好的研究。 6. 选择较新一代的SU有较低的低血糖风险。 7. 德谷胰岛素/甘精胰岛素 U300 < 甘精胰岛素 U100 < NPH胰岛素。 8. 索马鲁肽 > 利拉鲁肽 > 度拉鲁肽 > 艾塞那肽 > 利西那肽。 9. 如无特殊合并症（如，无确诊CVD、低血糖风险低，以及无增加体重及体重相关并发症的顾虑）。 10. 考虑国家的和地区的药物花费不同，TZDs在一些国家相对较贵而DPP-4i相对便宜。 图9.1.1 伴CVD和CKD患者在二甲双胍和生活方式基础上的联合治疗选择 图9.1.2 不伴CVD和CKD患者在二甲双胍和生活方式基础上的联合治疗选择 有关内容，请参见图4.1。 ASCVD，动脉粥样硬化性心血管疾病；CKD，慢性肾脏疾病；CV，心血管; CVD，心血管疾病；CVOT，心血管结局试验；DPP-4i，二肽基肽酶4抑制剂；eGFR，估计肾小球滤过率；GLP-1RA，胰高血糖素样肽1受体激动剂；HF，心力衰竭；SGLT2i，钠 - 葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂；SU，磺酰脲类；TZD，噻唑烷二酮。 改编自Davies等人。（39）。 二甲双胍应在2型糖尿病确诊时开始使用，除非有禁忌症；对于大多数患者而言，起始治疗将是此单药治疗联合生活方式改变。 二甲双胍有效且安全、价格低廉，可降低心血管事件和死亡的风险（40）。 二甲双胍有每日2次速释剂型，或每日一次缓释剂型。与磺脲类药物相比，二甲双胍作为一线治疗对A1C、体重和心血管死亡率有益（41）；其他口服药物作为2型糖尿病的起始治疗的系统数据很少。 二甲双胍的主要副作用是由于腹胀、腹部不适和腹泻引起的胃肠不耐受。 二甲双胍通过肾过滤清除，如果循环浓度非常高（例如，由于过量或急性肾衰竭）可与乳酸酸中毒有关。 然而，现在已知这种并发症的发生非常罕见，并且二甲双胍可安全地用于eGFR（估计肾小球滤过率）降低的患者； 美国食品和药物管理局（FDA）修订了二甲双胍标签，以反映其对eGFR≥30mL/min/1.73m2（42）患者的安全性。 最近的一项随机试验证实了之前的观察结果，表明二甲双胍的使用与维生素B12缺乏和神经病变症状的恶化有关（43）。 这也与糖尿病预防计划成果研究（DPPOS）最近的报告相一致，该报告建议定期检测维生素B12（44）。 对于禁忌症或二甲双胍不耐受的患者，初始治疗选择应基于患者因素；考虑来自图9.1中所列的其他药物。 当A1C高于（个体化）血糖目标≥1.5％（12.5 mmol / mol）时（有关选择适当目标的更多信息，请参见第6部分“血糖目标”），许多患者需要双药联合治疗才能达到目标A1C水平（45）。 当高血糖症严重时，尤其是如果存在分解代谢特征（体重减轻、高甘油三酯血症、酮症）时，胰岛素具有在其他药物没有的作用（优势），并应考虑作为任何组合治疗方案的一部分。 当血糖≥300mg/dL（16.7 mmol/L）、或A1C≥10％（86 mmol/mol）或患者出现高血糖症状（即多尿或烦渴），即使初诊时或治疗早期，也要考虑开始胰岛素治疗（图9.2）。 随着糖毒性的解决，通常可以简化方案和/或改变未口服药剂。 图9.2 强化注射治疗 有关内容，请参见图4.1 DSMES，糖尿病自我管理教育和支持; FPG，空腹血糖; FRC，固定比率组合; GLP-1RA，胰高血糖素样肽1受体激动剂; 最大，最大; PPG，餐后血糖。 改编自Davies等人。 虽然有许多试验将双药治疗与单用二甲双胍进行比较，但很少有人直接作为联用治疗药物进行比较。 比较有效性荟萃分析表明，初始治疗中添加的每一类非胰岛素药物通常可使A1C降低约0.7-1.0％（46）。 如果大约3个月后未达到A1C目标并且患者无ASCVD或CKD，则考虑二甲双胍联合优选的六种治疗选择中的任何一种：磺脲类、噻唑烷二酮、DPP-4抑制剂、SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂或基础胰岛素。 选择添加哪种药物是基于药物特异性影响和患者因素（图9.1和表9.1）。 对于存在ASCVD、HF或CKD的患者，在考虑药物特异性和患者因素后，选择联用（第二种）的最佳选择是GLP-1受体激动剂或SGLT2抑制剂，其具有降低的心血管风险作用（表9.1）。 对于没有ASCVD或CKD的患者，选择的与二甲双胍联用的（第二种）药物尚未得到经验证据的指导。相反，药物选择是基于避免副作用，特别是低血糖和体重增加、成本和患者偏好（意愿）（47）。 类似的考虑因素适用于需要第三种药物达到血糖目标的患者；也很少有基于试验的证据来指导这种选择。在所有情况下，需要不断检查治疗方案的疗效、副作用和患者负担（表9.1）。 在某些情况下，患者需要减少药物或停药；常见原因包括无效、无法忍受的副作用、费用或血糖目标的变化（例如，根据合并症的发生进展或治疗目标的变化）。 有关老年人治疗考虑因素的完整讨论，请参见第12部分“老年人”。 尽管相对于需注射的药物而言，大多数患者更喜欢口服药物来治疗，但（随病程进展）最终需要效力更高的注射药物，特别是在糖尿病病程较长的人群中。 在口服药物方案的基础上添加基础胰岛素（人NPH或长效胰岛素类似物之一）是一种成熟的方法，对许多患者有效。 此外，在通过口服药物治疗方案未达到血糖目标的患者中，最近的证据支持GLP-1受体激动剂的应用。 在需要进一步降低血糖的患者，比较加用GLP-1受体激动剂和加用胰岛素的试验中，两种治疗的效果相似（48-50）。 然而，与胰岛素相比，GLP-1受体激动剂尽管具有较多的胃肠道副作用，但具有较低的低血糖风险和对体重的有益作用。 因此，试验结果支持GLP-1受体激动剂优选作为需要注射治疗用于增加降糖效果的患者（图9.2）。 然而，高成本和耐受性问题是使用GLP-1受体激动剂的重要障碍。 已经报道了基于临床效用和血糖效应的新药的成本效益模型（51）。 表9.2提供了目前批准的非胰岛素治疗的成本信息。值得注意的是，列出的价格是平均批发价格（average wholesale prices，AWP）（52）和全国平均药物购置成本（ National Average Drug Acquisition Costs，NADAC）（53），并未考虑影响实际成本的处方销售中经常涉及的折扣，折扣或其他价格调整主要依赖患者情况。 虽然有其他替代方法来估算药物价格，但AWP和NADAC是两种独立指标可协助比较药物价格，达到在处方降糖治疗时强调成本考虑重要性的主要目标。 表 9.2 美国非胰岛素降糖药 最大批准日剂量每月中位数成本 AWP，平均批发价格；DPP-4，二肽基肽酶4；ER和XL，延长释放; GLP-1，胰高血糖素样肽1；IR，速释；NADAC，全国平均药物购置成本；SGLT2，钠 - 葡萄糖协同转运蛋白2。 †计算30天供应量（AWP [44]或NADAC [45]单价×提供最大批准日剂量×30天所需剂量数）; 仅在一种产品和/或价格时单独列出AWP或NADAC的中位数。 *用于计算AWP和NADAC的中位数（最小值，最大值）; 使用的通用价格，如果有商业价格。 **每周管理一次。 †††AWP和NADAC基于120μg每日三次计算。 心血管结局试验（CVOT） 现在有多项大型随机对照试验，报告了用SGLT2抑制剂（恩格列净，卡格列净）或GLP-1受体激动剂（利拉鲁肽，索马鲁肽）治疗的2型糖尿病患者可有统计学意义的显著降低心血管事件。 在已明确伴ASCVD糖尿病患者中，与安慰剂相比，恩格列净降低了复合的三点主要心血管事件（MACE，major cardiovascular event）（3-P MACE，关于CVOT的基础知识可见公众号内链接：内分泌循证医学史 l 内分泌医生应牢记的循证证据-T2DM降糖药物的CVOTs（PART II-降糖CVOTs概述））结局和死亡率（54）。 同样，在一组受试者中卡格列净可降低ASCVD患者的MACE的发生率（55）。 在这两项试验中，SGLT2抑制剂减少因HF的住院治疗的情况（54,55）；这是这些研究的次要终点，需要在特定人群中进行确认。 对于患有ASCVD的2型糖尿病或ASCVD风险增加的患者，增加利拉鲁肽可降低了MACE和死亡率（56）；并且有密切联系的另一个GLP-1受体激动剂索马鲁肽也对高风险受试者的心血管终点具有有利影响（57）。 在这些心血管结局试验中，恩格列净、卡格列净、利拉鲁肽和索马鲁肽均对CKD的复合终点（composite indices of CKD）有益（54-57）。 有关这些心血管结局试验的详细描述，以及HF如何影响治疗选择的讨论，请参见第10部分“心血管疾病和风险管理”和表10.4中的降糖治疗和心血管结局。 有关CKD如何影响治疗选择的详细讨论，请参见第11部分“微血管并发症和足部护理”。正在进行这些药物类别中其他药物的大型随机试验。 使用恩格列净、卡格列净、利拉鲁肽和索马鲁肽进行心血管结局试验（CVOT）的受试者的A1C均≥7％，超过70％的患者在基线时服用二甲双胍。 此外，治疗的获益在ASCVD风险较低的受试者中不太明显。 因此，当需要除在二甲双胍和生活方式管理基础上联用其他降糖治疗时，将上述这些结果扩展到实践中对于患有2型糖尿病合并已确诊ASCVD的人而言是最合适的。 对于这些患者，应建议加入一种已被证明可减少心血管事件的SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂（表9.1.1）。 图9.1.1 伴CVD和CKD患者在二甲双胍和生活方式基础上的联合治疗选择： 许多2型糖尿病患者最终需要胰岛素治疗，并从中获益（图9.2）。 有关如何安全有效地使用胰岛素的重要指导，请参阅上面的胰岛素注射技术部分。 应定期和客观地向患者解释2型糖尿病的进展性，医务人员应避免使用胰岛素作为威胁或将其描述为个人（治疗）失败或惩罚的标志。 相反，应该强调一旦疾病进展口服药物无法发挥（降糖）作用时，胰岛素维持血糖控制的效用和重要性。教育和让患者参与胰岛素管理是有益的。 基于血糖自我监测的胰岛素剂量自我调整的患者指导，可改善2型糖尿病患者启动胰岛素的血糖控制（58）。 关于血糖、饮食，以及避免低血糖和适当治疗低血糖的自我监测的综合教育，对于使用胰岛素的任何患者都是至关重要的。 单一基础胰岛素是最方便的初始胰岛素治疗方案，可以在二甲双胍和其他口服药物基础上联合。 可以基于体重（例如，每天10u或0.1-0.2u/kg/天）和高血糖程度来估计起始剂量，根据需要在数天至数周内进行个体化调整（滴定剂量）。 基础胰岛素的主要作用是抑制肝脏葡萄糖的产生，目标是在夜间和两餐之间维持正常血糖（59,60）。 可以使用人NPH胰岛素或使用长效胰岛素类似物来控制空腹血糖。在临床试验中，与NPH胰岛素相比，长效基础类似物（U-100甘精胰岛素或地特胰岛素）已被证明可降低症状性和夜间低血糖的风险（61-66），尽管这些优点通常叫轻微并且不能持续（ 67）。 当与口服药物联合使用时，与U-100甘精胰岛素相比，U-300甘精胰岛素或德谷胰岛素可降低低血糖风险（68-74）。 尽管有证据表明在临床试验环境中使用较新的长效基础胰岛素类似物可降低低血糖，但实际（临床中）与NPH胰岛素相比，它们可能不会影响低血糖的发生（75）。 在过去十年中，胰岛素的成本一直在稳步上升，并且是其他医疗支出的几倍（76）。 这种费用给患者带来了沉重的负担，因为胰岛素已经成为糖尿病患者日益增长的“自费”成本，直接的患者费用导致治疗依从性差（76）。 因此，考虑成本是有效管理的重要组成部分。对于许多2型糖尿病患者（例如，A1C目标宽松、低血糖发生率低、胰岛素抵抗显著，以及成本问题较严重的患者），人胰岛素（NPH和常规）可能是适当的治疗选择，临床医生应该熟悉它的使用（77）。 表9.3提供了美国目前可用的胰岛素和胰岛素组合产品的AWP（52）和NADAC（53）信息（每1,000单位成本），如表9.2所示，列出的AWP和NADAC价格不包括折扣，折扣或其他价格调整可能会影响患者的实际成本。 例如，人类常规胰岛素，NPH和70/30 NPH/常规产品的购买价格远低于表9.3中所选药房的AWP和NADAC价格。 表9.3 美国胰岛素产品的中位数成本 每1,000u指定剂型/产品的AWP/NADAC计算
AWP，平均批发价格; GLP-1，胰高血糖素样肽1; NADAC，全国平均药物购置成本。 * AWP或NADAC按表9.2计算; 仅在一种产品和/或价格时单独列出的中位数。 除了基础胰岛素之外，2型糖尿病患者可能在餐前需要胰岛素。 进餐时胰岛素的推荐起始剂量为每餐4u或10％的基础剂量。基于家庭血糖监测或A1C进行调整。 随着餐时胰岛素剂量的显著增加，特别是晚餐，应考虑降低基础胰岛素剂量。 在2型糖尿病患者中比较速效胰岛素类似物与人类常规胰岛素的试验的Meta分析，尚未报道A1C或低血糖的重要差异（78,79）。 预混胰岛素产品含有基础和餐时成分，可通过一次注射覆盖基础和餐时需求。 NPH/普通预混制剂由70％NPH胰岛素和30％常规胰岛素组成。预混胰岛素产品的使用具有其优点和缺点，如下面在组合注射疗法中所讨论的。 目前有几种浓缩的胰岛素制剂。根据定义，U-500常规胰岛素浓度时U-100常规胰岛素的5倍。 常规U-500具有独特的药代动力学，具有延迟起效和更长的作用持续时间，特征更像中效胰岛素。 U-300甘精胰岛素和U-200德谷胰岛素分别浓度为其U-100制剂的三倍和两倍，并允许每体积使用更高剂量的基础胰岛素。 U-300甘精胰岛素比U-100甘精胰岛素具有更长的作用持续时间，但每单位给药的疗效略低（80,81）。 FDA还批准了速效胰岛素赖脯胰岛素U-200（200u/ mL）的浓缩配方。这些浓缩制剂对于患者注射可能更方便和舒适，并且可以改善需要大剂量胰岛素的胰岛素抵抗患者的依从性。虽然U-500常规胰岛素可用于预填充笔和小瓶（专用注射器于2016年7月获得FDA批准），但其他浓缩胰岛素仅适用于预填充笔，以最大限度地降低剂量错误的风险。 吸入式胰岛素可用于餐时使用，剂量范围有限；对1型糖尿病患者的研究表明有着快速的药代动力学（20）。 一项初步研究发现，与可注射速效胰岛素相比，根据餐后血糖水平补充剂量的吸入式胰岛素可以改善血糖管理，且无额外的低血糖或体重增加，但尚缺乏更大规模的研究来确认（82） 。 吸入胰岛素禁用于慢性肺病患者，如哮喘和慢性阻塞性肺病，不建议吸烟或最近戒烟的患者使用。所有患者都需要进行肺活量测定（FEV1）测试，以在开始吸入胰岛素治疗之前和之后识别潜在的肺部疾病。 如果已将基础胰岛素调整至可接受的空腹血糖水平（或剂量>0.5u/kg/天）且A1C仍高于目标值，则考虑推进联合注射治疗（图9.2）。 该方法可以在基础胰岛素或胰岛素多次注射的基础上联合GLP-1受体激动剂。 与强化胰岛素治疗方案相比，基础胰岛素和GLP-1受体激动剂的组合具有有效的降糖作用，以及较少的体重增加和低血糖（83-85）。 可以使用含有基础胰岛素加GLP-1受体激动剂的两种不同的每日固定双重组合产品：甘精胰岛素加利西那肽，和德谷胰岛素加利拉鲁肽。 胰岛素治疗的强化可以通过向基础胰岛素加用餐时胰岛素来完成。 从当天主餐（最大餐）的单一餐时胰岛素开始是简单而有效的，并且如果需要，可以将其推进到具有多餐餐时胰岛素方案中（86）。 或者，在使用基础胰岛素的患者中，如想覆盖餐后血糖控制，可以将方案转化为两针或三针预混胰岛素。每种方法都有优点和缺点。 例如，基础/餐时方案为不规律进餐的患者提供了更大的灵活性。另一方面，两针预混胰岛素是全天覆盖胰岛素控制的简便方法。 此外，人胰岛素，单独或作为预混的NPH /常规（70/30）制剂，是胰岛素类似物的较低成本替代品。图9.2概述了这些选择，以及如需进一步强化以实现血糖目标时的建议。 当开始联合注射治疗时，应维持二甲双胍治疗，同时通常停用磺脲类和DPP-4抑制剂。 对于血糖控制不佳的患者，特别是那些需要大剂量胰岛素的患者，辅助使用噻唑烷二酮或SGLT2抑制剂可能有助于改善控制，并减少所需胰岛素的量，但应考虑潜在的副作用。 一旦开始基础/餐时胰岛素治疗方案，剂量调整（滴定）是重要的，基于血糖水平和对每种制剂的药效学特征的理解（模式控制），在餐时和基础胰岛素中进行调整。 随着2型糖尿病患者年龄的增长，由于自我管理能力的下降，可能有必要简化复杂的胰岛素治疗方案（参见第12部分“老年人”）。 |
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