Barrett 食管（BE）是指食管远端的鳞状上皮被化生的柱状上皮替代。在进行上消化道内镜检查的患者中BE 检出率为4%，其中50 岁以上的男性检出率为9%。BE 在发达国家更为常见，发病率为2%，与胃食管返流病密切相关；发展中国家BE 发病率也在增加。 BE最受关注的问题是增加食管腺癌（EA）发病风险。EA 是增长速度最快的肿瘤死亡原因，据估算，BE 患者发生EA 的风险较正常人群高20倍。多数指南认为BE 患者应每隔2~5 年复查内镜，以发现早期可治疗的肿瘤和高级别不典型增生（HGD）的早期迹象。如果能早期发现低级别不典型增生（LGD）、HGD 或EA，就能预防肿瘤发生或在可治愈期进行治疗。 目前在不典型增生和早期EA 的理想治疗上仍缺乏共识，不同BE 专家间的治疗方案也存在巨大差异。不同国家和地区之间甚至不同医学中心之间，在不典型增生的内镜和病理学诊断和分级方面存在分歧。 因而全球在治疗HGD/ 早期EA 存在不同的方案，主要包括：HGD仅进行内镜随访、内镜切除HGD/ 早期EA 和外科治疗BE（食管切除术）。内镜技术的发展推动了其在EA 治疗上的应用。在这一迅速发展的领域，建立针对BE 患者LGD、HGD 和早期EA 治疗的共识性意见以帮助临床医师是非常必要。既往的有关BE 治疗的共识文件对临床有一定的影响，但都过于笼统。本共识针对的是LGD、HGD 和早期EA。
本共识涉及的均为18 岁或以上具备明确LGD、HGD或早期EA 的BE 患者， 早期EA 包括粘膜内癌（T1m）和表浅粘膜下癌（T1sm1）。采用德尔菲法（Delphi Process）建立针对LGD/HGD/ 早期EA 的共识。这一方法结合了循证医学的基本原则，文献的系统回顾通过交互式无记名投票进行。该方法利用计算机软件系统平台，允许个人匿名反馈并在制定过程中改变观点，同时由共识主席（JJ）和协调员（CB）进行总体控制。德尔菲法作为严格意义上的确定共识，已越来越多地用于医疗领域，并被认为是可靠的。 德尔菲法关键步骤包括： （1）挑选共识专家； （2）专家组提出声明草稿； （3）系统回顾文献，确定支持各条声明的证据（关键词检索）； （4）4 轮无记名投票（每轮都接受反馈意见），直至达成共识（图1）； （5）采用广泛接受的标准进行证据强度和质量及共识推荐级别的分类。
初始阶段提出声明草稿，随后进行综合文献回顾。在4 场现场会议和4 轮投票后，专家组就91条声明中的81条达成共识（80% 的专家强烈同意或有保留地同意）。专家应对每项提议给出个人意见：强烈同意（A+），有保留地同意（A），未定论（U），反对（D）或强烈反对（D+）。 尽管每项提议均附有循证解释及相关主要参考文献，但专家表决的对象是声明本身。与德尔菲法的基本原则一致，随表决轮次的增加，专家意见一致性随之提高（图1）。后期分析也证实了这一点，获得50% 以上的强烈同意可作为某条声明最终成为共识的指标（图1）。总之，随着投票轮次的增加，每条声明的投票专家比例也随之升高。以下将选择20 条BE 临床主要领域的共识声明，包括BE 的诊断、流行病学、监测方法、治疗方案和BE 患者HGD 和早期腺癌的预防。声明相关问题的描述详见网络版的专家在线评论。每项共识的专家评价意见将在网络上提供。以下内容关注于HGD 和早期EA，这一领域的循证医学证据最为充分。
病理学家之间对组织学上区分HGD 和粘膜内腺癌一致性较差。认可度：A+ 62%，A 33%，U 4%，D 1%，D+ 0%。证据强度：中等。组织学区分HGD 和LGD 依靠不典型增生的范围和程度，但区分HGD 和粘膜内癌存在难度。目前广泛接受的粘膜内癌定义是指癌细胞已突破基底膜并侵及粘膜固有层，而未突破粘膜肌层。然而，由于缺乏客观而有效的标准，可靠地判断固有层是否被侵及尚有难度。区分HGD 和粘膜内EA 的Kappa 值为0.21-0.47，提示观察者一致性较差或一般。 若考虑诊断不典型增生，至少应有两名胃肠病理学家参与BE 活检标本的评价。认可度：A+ 79%，A 15%，U 4%，D 1%，D+ 1%。证据强度：中等。人们很早已认识到组织学区分HGD 和粘膜内癌存在较大的观察者之间的差异。5 篇文献显示，如果2 名以上的病理学家同意不典型增生的诊断，则预测患者进展为食管腺癌的准确性得到改善，若诊断中有更多病理学家参与，准确性将进一步改善。
食管非杯状细胞性柱状化生上皮能进展为EA，但风险值还不清楚。认可度：A+ 59%，A 33%，U 6%，D 2%，D+ 0%。证据强度：低。BE 的美国标准是指橘红色食管柱状上皮中必须观察到肠化生上皮。然而，研究显示食管远端非杯状细胞性柱状化生上皮具有与肠化生上皮相似的生物学特性，拥有与癌前病变相似的分子病理学异常。 两项回顾性研究评估了有或没有杯状细胞的柱状上皮化生进展为癌症的风险。研究共包括991 例含有肠化生上皮和631 例无肠化生上皮患者。研究结果显示，两组患者从BE 发展为癌症的风险相似（研究一4.5% vs3.6%35 ；研究二3.1% vs 3.2%36）。提示，非杯状细胞性柱状化生有癌变风险，但风险程度还不清楚。 BE 不典型增生范围与进展为EA 相关。认可度：A+52%，A44%，U 4%，D 0%，D+ 0%。证据强度：非常低。大部分专家成员同意该观点。3 篇文献评估了不典型增生范围是否是BE 患者进展为EA 危险因素，其中的2篇文献认为不典型增生范围与进展风险相关（177 例患者）。然而，一项对42 例HGD 的BE 患者食管切除标本的病理回顾性分析39 发现两者无关。值得注意的是，上述3 篇文献中不典型增生的诊断标准和定义不同。对质子泵抑制剂治疗无效的BE 溃疡应视为可疑癌变， 应予以严密监测。认可度：A+ 66%，A 24%，U 10%，D 0%，D+ 0%。证据强度：非常低。 目前尚无高质量的质子泵抑制剂治疗无效BE 溃疡的系列病例报告，尽管专家们认为BE 相关溃疡与癌变有关。内镜可见的块状或结节状HGD 提示进展期病变及可能的浸润。认可度：A+ 73%，A 26%，U 1%，D 0%，D+ 0%。证据强度：低。对活检病理为HGD 的块状或结节状病变进行内镜粘膜切除术（EMR/ER），40% 病例的最终诊断升级为癌变。在经内镜活检诊断为HGD 患者中进行的食管切除术发现，7/9（78%）有内镜可见病变的患者同时患有EA，而无内镜可见病变患者中仅7/22（32%）发现EA（P =0.02）。 从HGD 进展为EA 的风险约每年10%（6%~19%）。认可度：A+ 45%，A40%，U 5%，D 6%，D+ 4%。证据强度：低。该声明达成共识基于一篇综述性文献，通过对4 篇临床研究回顾发现，236 例HGD 患者中EA年发生率为每年6%，而一项较大的随机对照研究结果发现1 年内高达19% 患者由HGD 进展为EA。这一风险预估的前提是，患者未接受内镜或手术治疗且无内镜可见的病变。另一关注的问题是，被诊断为HGD 的BE 患者同时患有EA 的比例。如果没有内镜可见的病变，接受食管切除术的BE 患者中EA 发病率为3%。
为评估BE 患者，推荐采用高分辨率内镜并对非常可疑的病变区域行靶向活检辅以间隔1~2cm 的四象限活检方案。认可度：A+ 60%，A 38%，U 1%，D 0%，D+ 1%。证据强度：非常低。应采用高分辨率内镜（>850,000 像素）评估BE 患者。尽管证据不足，但仍不推荐采用标准分辨率内镜。现有证据仅支持更高分辨率的窄带成像（NBI）技术可改善诊断，虽然醋酸喷洒能提高病变辨识度，但色素内镜对BE 的诊断并不优于普通内镜。即便使用高分辨率内镜，仍有必要在BE 段食管进行四象限活检来详细评估BE 节段以排除癌变。没有资料显示1cm 间隔活检优于2cm 间隔。
大部分HGD/T1m 患者应优先选择内镜治疗，而非内镜随访。认可度：A+ 78%，A 19%，U 4%，D 0%，D+ 0%。证据强度：中等。此条声明有较强的一致性。仅通过内镜活检无法有效地排除HGD 患者并发的EA。内镜监测有可能造成EA 漏诊，尤其是HGD 位于BE 不显著部位。 内镜治疗（初始内镜粘膜切除术切除可见病变）应着眼于整个BE 节段，从而治疗在随访期间漏诊的HGD 和早期EA。两项随机、假手术对照研究显示，与消融治疗（若可行，先行内镜粘膜切除术）相比，单纯内镜随访患者进展为EA 比例显著升高。内镜治疗可使80%~100% 的EA 患者完全缓解，>75% 的BE患者肠化生上皮完全消失。严重并发症（出血、穿孔和狭窄）罕见。 伴有内镜下可见病变的HGD 患者，为明确诊断和分期应进行EMR。认可度：A+ 79%，A 16%，U 3%，D 1%，D+ 1%。证据强度：中等。与之前的活检诊断相比，EMR 明显改变诊断结果。EMR 能够提供大块组织标本并有较好的指向性，便于病理学家识别。另外，若HGD 病变在内镜下可见，则包含EA 可能性更大。如果EMR 标本中发现EA，局部淋巴结转移的可能性与EMR 标本中EA 的浸润深度密切相关，从而更好地指导治疗方案选择。 对于大部分HGD 患者，内镜下治疗应优先于外科治疗。认可度：A+ 64%，A 29%，U 3%，D 2%，D+2%。证据强度：低。此条声明有较强的一致性。BE 患者中HGD 罕有淋巴结受累，前提是EMR 能除外深层浸润病变（如声明10 所述）。两组系列病例报道中，EMR 术后患者的生存率提高，与手术治疗相似。一项队列研究显示，内镜治疗组的疾病相关生存率与手术组相似。另外有系列病例报道显示，内镜治疗比外科手术组有较低的并发症发生率40, 57, 58。内镜治疗与较高的HGD复发有关40, 57, 58, 72，但仍可通过内镜再次治疗40, 57, 58, 71。最后，在极少数内镜治疗失败的病例中，手术切除仍然是可行的并且可根治。 大范围EMR 能引起食管狭窄（尤其是切除2/3 以上全周食管粘膜）。可信度：A+ 74%，A 21%，U 4%，D 1%，D+ 0%。证据强度：低。EMR的目的是切除所有可见的不典型增生。虽然切除2/3 以下周径的食管粘膜可降低食管狭窄发生，但所有可见的不典型增生均应切除。扩张治疗对EMR 引起的食管狭窄效果良好。 HGD/T1m 的内镜治疗应仅限于三级医院，相关内镜医师和病理学家应接受相关培训。认可度：A+ 57.5%，A34%，U 2.5%，D 6%，D+ 0%。证据强度：非常低。没有资料显示具备一定技能或较多病源量的医疗机构能提高BE 患者HGD/ 早期EA 治疗效果。专家对该提议持肯定态度的原因在于其它胃肠疾病中上述因素与较好的临床结局有关。因此，可靠的治疗应包括有丰富临床经验的医师、先进的设备和一定的病源量（建议每年大于10 例患者）。 EMR 切除HGD/T1m病变后，无论是否存在不典型增生，残存的BE 粘膜应当被清除。认可度：A+ 54%，A 30%，U 13%，D 3%，D+ 0%。证据强度：非常低。声明10 推荐EMR 治疗内镜下可见的HGD病变。如果仅切除了HGD，残存的BE 仍可能出现EA，系列病例报道发生率为11%~30%（中位随访时间为3 年）。清除残留的BE 粘膜能降低复发率。 射频消融是目前治疗平坦型HGD 和清除EMR 术后残存BE 粘膜最好的消融治疗方式。认可度：A+ 59%，A 25%，U 11%，D 1%，D+ 4%。证据强度：低。声明推荐了内镜下切除EMR 术后残存BE 粘膜。但何种内镜下治疗最有效尚无未定论。最常见的治疗方式包括：光动力治疗、射频消融治疗（RFA）或分次EMR 切除全部BE 上皮。 一项系统回顾提示，与单纯内镜随访相比光动力治疗HGD能降低发生EA 的风险。然而，该技术相关并发症仍是个问题，并且有33%~50% 患者有HGD 的残留。其他治疗技术包括冷冻治疗和氩离子凝固术。目前尚无随机对照研究评估冷冻治疗的效果，尽管氩离子凝固术（APC）有较高的成功率，但仅限于小规模的随机对照研究。一项系统性回顾显示，RFA 效果明显，治疗后约90% 的患者无HGD，并且效果可维持。 对于具有低风险特点（浸润深度<500 μm；g1-g2="" 癌，未累及淋巴-="" 血管）的浅表粘膜下癌be="" 患者，内镜治疗可作为食管切除术的替代。认可度：a+="" 41%，a="" 35%，u="" 8%，d="" 11%，d+=""><500μm 并且没有淋巴-="" 血管浸润的胃癌，没有淋巴结转移的风险。在一项前瞻性系列病例研究中，21="" 例be="" 患者符合此标准，随访中位时间为62=""> 长期生存（≥ 5 年）可证实外科手术/ 介入治疗成功。认可度：A+ 73%，A 23%，U 3%，D 1%，D+ 0%。证据强度：非常低。专家组对用5 年生存率证实手术治疗成功达成共识。由于较高安全性及与手术相似的有效性，大多数HGD 患者应接受EMR 和/ 或RFA 治疗；尽管目前仍需进一步研究证实这一点（见声明11、14 和15）。外科治疗依然是浸润至粘膜下层的早期EA 治疗手段之一，其5 年生存率为80%~90%。 HGD 和T1m患者食管切除手术死亡率为0%~4%，平均2%。认可度：A+ 65%，A 30%，U 3%，D 1%，D+ 1%。证据强度：非常低。HGD和T1m 患者的食管切除手术死亡率很难估计，现有数据多来源于自我选择的大型医院的回顾性研究。在10 个病例研究中，评估了567 例HGD或早期EA 患者（表1）。因HGD 和T1m 行食管切除术患者手术死亡率为0%~4%，30 天内死亡率平均为2%。 在专科医院治疗，可降低手术死亡率。认可度：A+90%，A 8%，U 2%，D 0%，D+ 0%。证据强度：中等。与内镜下治疗的证据相反（声明13），有良好的观察数据支持在专科医院通过食管手术治疗EA。有丰富经验的外科医师可改善患者预后，大型医院的患者治疗效果也更好。 内镜或手术清除HGD 后，仍需内镜随访。认可度：A+ 72.5%，A 20%，U 5%，D 0%，D+ 2.5%。证据强度：非常低。有两篇包括57 例BE 患者的随访结果支持这一声明。这两项研究显示，因EA、食管鳞癌或HGD而行食管次全切除术和消化道重建的患者中出现BE 复发。研究的患者中有一半复发BE，复发可见于术后6 月以内至术后10年。术后患者“新生鳞状”上皮出现的不典型增生和癌变的风险还不清楚，但随着随访时间的延长发现杯状细胞的频率增加。 根据现有的资料，建议在食管切除术后的第2、第5 和第10 年进行内镜随访。若假设术后患者出现不典型增生风险与BE 复发的风险相似，一旦随访中发现BE 复发，有理由对这些患者每2 年进行一次内镜随访。对接受RFA 治疗的BE 患者最佳的随访间隔时间还不清楚，但是一项5 年随访研究中，每隔2.5 年随访一次未发现不典型增生的复发，BE 复发率也很低。
由于LGD 的资料相对较少，我们主要关注了HGD和EA。HGD 和EA 的治疗方式具有异质性，而临床医师对已有数据的理解不同是造成这种差异的主要原因。有关BE 不典型增生的文献质量相对较低，共识声明中有46 条的证据强度为非常低或低、38 条有中等或高质量证据。尽管如此，进行大规模设计完善的随机对照研究的可能性不大，因而需要在这一领域达成一个广泛接受的权威共识。 由多学科、国际专家组提出的共识声明希望能给临床医师提供一个诊断和治疗HGD 和早期EA的参考依据。本共识声明仅关注了高风险疾病患者，这部分是因为有关LGD 的客观数据更加缺乏。共识制定中应用的文献检索方法在许多方面都独具特色。检索范围尽可能大而非尽可能集中，在制定过程中再次检索以纳入首次检索遗漏的文献。在文献被引用之前，专家组成员和主席对文献进行回顾，并最终由同一位资深专家进行评价和证据分级，以保证证据评估的一致性。尽管如此，我们发现共识声明相关的证据强度整体较低。专家组最终就大部分声明达成了高度共识，提示目前许多声明已可应用于临床实践。与临床应用高度相关的共识显示了EMR 的优势。 首先，对于内镜可识别的病变，EMR 提供的病理分期优于活检。第二，通过EMR对不典型增生的范围判断对BE 预后和癌变风险评价非常重要。第三，EMR 结合RFA 是已证实最好的清除内镜可见HGD 和BE 上皮的治疗方式（图2）。HGD 患者应接受RFA（联合或不联合EMR）治疗，早期EA 患者可考虑进行手术治疗。 我们把食管早期癌定义扩展至T1sm1，因为一旦病变超过了此界限，癌转移可能性将由1% 增加到＞ 10%（T1sm2）。尽管纳入T1sm1仍有争议，但如果将低危的sm1 癌（高或中分化，无淋巴- 血管侵润，切缘无癌细胞）纳入早期癌范畴，更应当进行成功的内镜治疗。我们意识到还需更多的临床证据支持内镜下治疗sm1 癌。在多学科协作的模式下，对适合于外科治疗的早期癌（不包括HGD）应考虑进行手术治疗。 在共识制定过程中，发现许多领域迫切需要得到研究，如决定肿瘤进展的遗传标志物的评估。估计BE 从不典型增生到癌变的风险大小，将有助于制定高效的随访策略和有效的治疗方案。目前，还缺乏随机对照研究，然而大样本的流行病学调查和一项meta 分析结果提示无不典型增生的BE 和短段BE 有较低的EA发生率。 本共识尚有许多不足之处。第一，有些地区的资料没有包括进去。我们没有用更严格的meta 分析技术来评估文献，因为我们认为有关文献的相对质量较差（尽管有11,000 篇文献得到评估），以及治疗方法和报道方式的多样性，这些都将严重影响这些技术在共识制定过程中的应用。其次，未能采用统一的模板对评论进行标准化，这有可能导致临床观点的表达上参差不齐。本共识是基于现有BE 患者HGD 和早期EA 评估和治疗相关文献得出的最广泛、最具包容性和信息量的共识。大多数的共识声明是临床相关的，并且在多数问题上达成的高度共识说明本声明中的许多条可立即用于指导临床实践。另外，也列出了没有达成共识的问题，以便开展新的研究（表2） |
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