190多次尝试后，阿尔茨海默病的治疗终现曙光？2016年09月06日 药物开发一直集中于阿尔茨海默病的一个方面，而对其他治疗方法重视不足 “主张针对淀粉样蛋白的人士仍在捍卫自己的观点，他们对摆在眼前的事实视而不见” 礼来公司(Eli Lilly)研发阿尔茨海默病药物的历史已有近30年之久，但迄今为止也没有什么拿得出手的成绩。今年公司开始对一种基于全新方法的药物进行人体试验，这款靶向新药针对一种名为tau的异常蛋白质，随着病情发展，这种蛋白质会遍布患者大脑，进而形成神经纤维缠结，导致脑细胞死亡。
礼来的tau蛋白药物表明阿尔茨海默病的药物研究发生了转变。长期以来制药企业一直关注另一种会在患者脑中形成斑块的淀粉样蛋白，认为它是导致阿尔茨海默病的元凶。药企已经为研发淀粉样蛋白药物投入了数十亿美元，但总是无功而返。2010年礼来叫停了药物semagacestat的人体试验，因为公司发现服药后患者病情的恶化速度高于服用安慰剂的对照组。2012年，辉瑞公司(Pfizer)和强生公司(Johnson & Johnson)公布了大规模药物试验的结果：淀粉样蛋白药物未能减缓疾病的发展速度。医疗业非营利机构FasterCures的资深研究员伯纳德·谬诺斯(Bernard Munos)表示，全都算下来，至少已有190种阿尔茨海默病的治疗药物未能通过人体试验。 阿尔茨海默病是行业内所剩无几的尚未攻克且蕴含巨大价值的领域之一，若不是这样，大型制药企业怕是早就偃旗息鼓了。阿尔茨海默病协会(Alzheimer's Association)表示，目前美国有500多万人罹患此病，预计到2050年患者人数将达到1380万人。现有药物大多只能缓解症状，目前的整体销售额约为30亿美元。彭博行业研究(Bloomberg Intelligence)的制药业资深分析师山姆·菲兹理(Sam Fazeli)表示：“如果这些药物真的可以减缓病情进展，那么潜在销售额将呈现数量级的跃增。” 这种疾病因德国精神病学家阿洛伊斯·阿尔茨海默(Alois Alzheimer)而得名，他在1906年报告称，对一位生前严重痴呆的女士进行尸检时发现她脑部存在斑块和神经纤维缠结。一百多年过去了，人们还是不清楚淀粉样蛋白到底是不是阿尔茨海默病的主要病因。 默克公司(Merck)研究负责人罗杰·珀尔玛特(Roger Perlmutter)表示，制药业之所以针对淀粉样蛋白发力是因为基因学证据“是如此清晰”。2012年，冰岛研究人员发现一个罕见的基因突变似乎能通过减少淀粉样蛋白的产生而使人免患阿尔茨海默病。默克预计明年将首次完成一款名为verubecestat药物的最后阶段测试，该药可以阻止淀粉样蛋白的生成。 但是，由于许多淀粉样蛋白药物以失败告终，大型药企越发关注其他类型药物。宾夕法尼亚大学教授维吉妮娅·李(Virginia Man-Yee Lee)表示：“医药行业意识到，为了治疗阿尔茨海默病，需要做的不仅仅是去除淀粉样蛋白斑块。”从2014年以来，风险投资家以及其他投资者向采取新方法的初创企业投资了至少3.5亿美元。 就临床试验的开展进程而言，大多数tau蛋白药物都要比淀粉样蛋白药物滞后几年甚至十年。Biogen有两款药接近人体试验阶段。公司眼下重点是一种名为aducanumab的淀粉样蛋白斑块治疗药物。但是在去年进行的初步试验中，仅有部分药物减慢了认知受损的速度，其疗效不免令人生疑。 2012年和2013年发表的一些学术报告推动了tau蛋白药物的研发兴趣。研究显示，这种蛋白会在脑细胞间扩散，药企可以更容易地开发出药物来遏制这种情况。哈佛医学院教授沈洁的研究认为，淀粉样蛋白在疾病进程中作用不大。沈教授表示：“主张针对淀粉样蛋白的人士仍在捍卫自己的观点，他们对摆在眼前的事实视而不见。”但是Biogen的临床开发副总裁萨曼莎·巴德·哈勃莱恩(Samantha Budd Haeberlein)持不同观点。她表示，虽然tau蛋白“可能是杀死脑细胞的刽子手，但淀粉样蛋白就是那把枪”。 正进行tau蛋白药物早期人体试验的艾伯维(AbbVie)公司表示，与针对淀粉样蛋白的药物相比，tau蛋白靶向药物可能具备一定优势。Tau蛋白的积聚慢于淀粉样蛋白，而且会随着病情发展而持续；艾伯维下设神经科学中心Foundational Neuroscience Center的副总裁埃里克·卡兰(Eric Karran)表示，这意味着tau蛋白药物有望用于治疗中晚期病人，并仍能取得“非常有价值的疗效”。 TauRx Pharmaceuticals计划在7月底有关阿尔茨海默病的大型会议上公布其tau蛋白药物的最终阶段测试结果。公司联席创始人克劳德·维斯奇克(Claude Wischik)表示，如果该试验成功，则可能将给整个tau蛋白药物领域带来“巨大影响”。 与此同时，还有多种淀粉样蛋白药物等待上市。默克、Biogen、罗氏控股(Roche Holding)都有药物正在进行最后阶段测试，同时礼来公司正在对未能通过早期测试的solanezumab进行再测试。礼来研究部前负责人、现任Voyager Therapeutics首席执行官的斯蒂文·保罗(Steven Paul)对当前这批药物持乐观看法，因为它们药效更强，而且试验全部面向早期患者，在这个阶段更有希望取得疗效。他说：“我们取得成功的可能性要远远高于三五年之前。” 虽然存在这种谨慎乐观的氛围，但是礼来公司著名医学专家迈克尔·哈顿(Michael Hutton)构想出了一种“噩梦般的情景”，那就是，如果明年最新药物测试结果仍不理想，那么阿尔茨海默病的研发资金有可能会枯竭。他说，如果真是那样的话，“那么我想，有些制药企业可能就要打退堂鼓了。” 撰文/Robert Langreth、Cynthia Koons、Caroline Chen 编辑/冯艳彬 译/微微 总之 药企在开发阿尔茨海默病药物时，针对杀死脑细胞的tau蛋白的药物在临床试验进展上普遍比淀粉样蛋白药物滞后几年甚至十年。 |
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