[转帖]老年痴呆大瘟疫

老年痴呆大瘟疫

生物医药     史蒂芬?霍尔（Stephen Hall）    2012-11-28 23:11:35

全世界老年人口将在未来多年里迅速增长，阿尔茨海默病和其他类型的老年痴呆症将会成为一个医疗灾难。

为什么重要？

老年痴呆症已经成为了世界面对的巨大健康危机，但我们还没有有效的疗法。仅就美国而言，到2050年，每年为此付出的费用将达到1万亿美元。

 

像伊夫林?格拉涅里（Evelyn C. Granieri）这样的医生在21世纪已经非常罕见了：她还会到病人家里出诊。八月底一个温暖的周四上午，这位住在纽约的老年病学专家穿着合身的白色套装和一双高跟鞋，来到了纽约布朗克斯区（Bronx）的里弗代尔（Riverdale）。她按响了一栋七层红砖公寓楼的门铃，随后通过电子门禁来到楼里。

 

 “你看起来美极了！”医生在餐厅里大声问候她的病人，一名99岁高龄的老妇人，一头白发，脸上带着一丝自嘲的微笑。在长达一个小时的交谈中，老太太回忆起她的一生，她的讲述充满了感人的细节，有时还有些顽皮。她在波兰长大，那些马背上的士兵带走了她的哥哥，她乘船来到美国，在皇后区她父母开的杂货店里干活，后来又进入了房产业工作。不过，当格拉涅里问起她什么时候结的婚，她神情困惑。

 

 “我记不得了，”她停顿了一会说，脸上掠过一丝阴云。“我结婚了吗？和谁？”旁边的桌子上，像框里的一张照片显示她结婚50年了。

 

虽然K夫人的记忆衰退了，但她的个性却没什么变化，仍然精神奕奕而风趣。她是美国患老年痴呆症中的500多万人中的一个。

 

格拉涅里是哥伦比亚医学中心老年医学和衰老科的主任。和那些在研究中心里搜寻阿尔茨海默病和其他类似疾病相关联的细微生化变化的科学家很不相同，她每天都会直接面对这些疾病毁灭性的后果。像她这样的临床医师还经常需要和病人的亲属交流。她和两名实习医生通过闲谈来检查K夫人的智商，给她量血压，这时K夫人的侄女从曼哈顿打电话来问候她。

 

几乎每个老年痴呆症病人的背后都有一批忧心忡忡的家人，而几乎每个老年痴呆症的故事中都会出现这样一幕：家属们恳求医生拿出任何药物、治疗或任何东西来阻断病情的无情发展，防止亲人的身份特征、个性和基本的思考能力被疾病一一夺去。不幸的是，如果他们向格拉涅里求助，他们一定会失望。2010年，格拉涅里成为了一个专家小组的一员，为国立卫生研究院（NIH）评估每个可能的老年痴呆症疗法，从昂贵的胆碱酯酶（cholinesterase）抑制药物到包括填字游戏在内的认知练习。他们发现没有证据说明任何一种方法可以预防阿尔茨海默病的攻击。格拉涅里可以满怀同情却极为确信地向人们解释一个现在和短期未来的事实：“真的没有任何办法。”她说，老年痴呆症是一种慢性的、渐进的、晚期的疾病，“你不会变得好起来，永远也不会。”

 

医生和病人家庭间的对话总是很困难，去年可能尤其如此。这一年，关于老年痴呆症研究的公共报道一直在乐观和悲观间来回变化。2011年秋天，金融分析师们预测，到2020年全球阿尔茨海默病的医疗市场将达到140亿美元。他们并吹嘘正在晚期人类试验中的新一代药物单克隆抗体。一年以后，这些药物的前景看起来不再那么乐观。今年8月，药业巨头辉瑞（Pfizer）和强生公司（Johnson & Johnson）暂停了其中一种单克隆抗体的高级临床试验，因为它在轻度到中等病情的阿尔茨海默病人中没有显示出效果。几个星期后，另一家主要制药公司礼来（Eli Lilly）宣布，它正在研发的一种单克隆抗体的疗效不确定。该公司也在实验用这种药来对抗名为淀粉样蛋白斑的 蛋白沉淀物，这种沉淀物典型地出现在阿尔茨海默病患者的大脑中。对于阿尔茨海默病，医疗界流行的一个假设是这些淀粉沉积物引发了认知损伤。但来自制药公司的这些令人失望的结果促使一些批评人士开始给这种观点写下墓志铭。

 

 “这个领域目前岌岌可危，”多伦多老年痴呆研究联盟的战略主管巴里?格林伯格（Barry D. Greenberg）说，“为了研发新的治疗方式已经投入了数百亿美元，但还没能确定任何一种可以改善病情的药物。”格拉涅里到病人家中访问时，经常是从她位于艾伦医院（Allen Hospital）二楼的办公室出发。这家医院位于百老汇大道的最北端，可以被称作曼哈顿的“最后一栋大楼”。听起来它好像处在老年痴呆医疗战场的偏僻角落，但事实上它的位置确实这场日益逼近的医疗和社会大灾难的起点。这家医院主要服务的地区包括曼哈顿和布朗克斯的一部分。而布朗克斯区是整个美国疗养院设施最为密集的三个地区之一。“我们就在这里，就在震中，” 格拉涅里说。

 

这些日子，这个震中硝烟四起。向格拉涅里这样位于战场前线的临床医师们日益为老年痴呆症研究的狭隘感到泄气。在他们每天治疗的病人那里，他们看到一种复杂而狡猾的疾病，常常因为多种原因引发，在诊断时却没有明晰的区别性。与此同时，他们看到针对这种病的研究只集中于人们最喜爱的几种假设，而制药业已经获得了丰厚的利润——急于治病的绝望中的家庭只能求助于这些昂贵却无甚疗效的药物。

 

学院和制药业研究人员还在继续为老年痴呆症的难题投入金钱，不过他们坚称他们最终已经有了更好的目标和更明智得多的治疗策略。他们已经开始罗列一些特征，相信可以在阿尔茨海默病症状真正出现的10或15年前就预示这种病的最初迹象。他们也在准备测试新药，把它们提供给健康人，在症状出现的很久前就阻止淀粉体的累积。如果你听听研究人员的说法，今年夏天广泛报道的药物临床试验失败俨然已经成了远古历史了，现在他们已经在做正确的科学研究，希望得到正确的答案，而最初的成功可能将在未来两三年里就到来。

 

就格拉涅里和其他治疗痴呆病人的医生们所知，风险已经高得不能再高了。

紊乱的联系

 

 

 

1995年，当美国艺术家威廉?奥特莫兰（William Utermohlen）得知自己患有阿尔茨海默氏症以后，他立刻雄心勃勃地开始创作一系列自画像。他的工作也成为一件独特的艺术、医学和个人记录，记载了一个人和老年痴呆症的斗争历程。（老年痴呆症：威廉?奥特莫兰的自画像）

1986年10月，在巴里?格林伯格的祖母赛迪（Sadie）因患老年痴呆症去世一年后，他复制了一种基因，他认为这种基因将成为对抗阿尔茨海默病的战役中的关键。德国医生阿洛伊斯?阿尔茨海默（Alois Alzheimer）在1906年首次对这种以他的名字命名的疾病做出病理特征上的描述，自那时以来，科学家们一直聚焦于老年痴呆病人大脑中两个突出的物理特征：粘性β淀粉样蛋白的斑块，在脑细胞外部堆积起来；神经元内部的蛋白的危险的缠结（我们现在知道这些缠结是一种正常的tau蛋白的畸形版本）。当时在西岸一家名为加州生物科技（California Biotechnology）的创业公司工作的格林伯格发现了淀粉样蛋白前体的基因，这种基因告诉身体如何制造出最后变成了淀粉样蛋白斑的蛋白质。他激动地打电话给父亲告知这个好消息。他的父亲回答道：“儿子，这太棒了。那接下来还要做什么？”

 

在过去的25年里，格林伯格走访了5家制药公司，在他的研究长征中经历了不计其数的起伏波折。现在他可以轻声笑着说起那段往事，但这整个故事可让人笑不出来。他看着这场医疗灾难的逐渐显现，期间他曾是一个实验室科学家、一个制药产业的知情人，现在他是加拿大医院和记忆治疗诊所与多伦大大学联合临床研究和药物研发的协调人。多伦大大学每年治疗约7千名老年痴呆病人。近日格林伯格在爱德华王子岛（Prince Edward Island）上对一批听众说起祖母生病的往事，然后他扔出一颗“重磅炸弹”。“正在日益逼近的医疗大灾难的规模，”他说，“是整个人类历史中的任何遭遇都无法比拟的。”

 

今年较早时世界卫生组织发布的最新全球人口分析把这一缓慢逼近的灾难迅速描绘出来。目前估计全世界有3600万人罹患老年痴呆。专家预测这一人数到2030年将翻番，达约7000万人，到2050年将增加两倍。（中国、印度、拉丁美洲尤其面对令人畏惧的医疗经济危机）。由于65岁以后每增加5岁患病人数将增加一倍，预计2050年全世界有患病风险的人数共达20亿。这种演算很简单，也很残酷：随着更多人活得更久，患老年痴呆的人数也越多。在美国，为这些病人的医疗花费目前为一年1千亿美元，预计未来40年里的花费达20万亿美元。到2050年，预计美国社会每年将为这种病花费1万亿美元。

 

一个更让人发愁的展望来自格拉涅里及其同事近日开展的一个尚未发表的小型初步研究。他们对艾伦医院接收的每一位70岁以上病人做出标准的认知评估，不论这些病人是因为什么原因来医院看病——心脏问题、疼痛、糖尿病或者呼吸不畅等等。结果让他们震惊。“在这家医院，90%的70岁以上病人都有某种认知损害，这比我们所预期的要多得多。” 格拉涅里说。

 

老年痴呆症的普遍程度令人忧虑，除此之外，其症状和可能的致病原因之间交叉重叠，这使得要对付这种病涉及的内容和复杂程度超越了单单治疗阿尔茨海默病。随着更好的大脑造影技术的采用，一个日渐清晰的事实是大部分老年病患罹患的是所谓的“混合型痴呆”，其认知损伤是由两部分的问题联合导致的：血管问题比如大脑不同区域的轻微中风；更典型的阿尔茨海默病淀粉样蛋白斑。根据最近的一则科学总结报告，过去三年里的大型国际研究显示，由大脑血管损伤导致的老年痴呆，包括血管痴呆和混合型痴呆，“在基于社区的解剖学研究中是最常见的痴呆症类型”。

 

美国老年病学协会（American Geriatrics Society）前董事会主席莎伦?布朗曼（Sharon Brangman）医生尤其认同这一点：狭义的阿尔茨海默病以及广义的老年痴呆症的复杂程度都要超过过去20年里只专注某些方面的研究所告诉我们的。“如果你丢了什么，你已经把所有明显的地方都看过一遍却还是没找到它，那么你得开始到其他地方找找了，”她说，“不是所有的阿尔茨海默病患者都有同样的临床表现，而老年痴呆症的内容要比阿尔茨海默病更多。这个病的定义很宽泛，不同症状的人们都可以被归入进来  ，但我们现在却只试图从一个狭窄的突破口来攻破它。事情比这复杂。目前我们却只有一个一刀切的方案。”

 

要研发出更有效的药物，科学家们需要确切了解每一种老年痴呆症的发病过程以及如何对付特定的疾病过程。目前为止相关研究很大部分都集中在阿尔茨海默病上。而即使是这种研究得最多的老年痴呆症类型，其基本的生物机制仍然含糊不清。淀粉样蛋白斑是关键的病理因素吗？就像许多研究显示的那样？还是说，继蛋白斑后出现在病人脑部的Tau蛋白缠结才是关键呢？如果淀粉样蛋白斑导致了Tau蛋白缠结，两者是如何相关联的？或者，像另一种假设所显示，老年痴呆症和对血糖的处理过程受损有关？（这种可能性获得了NIH的支持，该所最近决定支持华盛顿大学对一种鼻部胰岛素喷雾的临床试验。）又或者，阿尔茨海默病的真实病因和脑细胞金属离子失衡有关？这种假说是澳大利亚一家生物科技公司正在进行基于这种假设的临床试验。

 

这么多种假设的持续存在，表明目前还没有出现支持某一种疾病理论的清晰证据或统一看法。“我想我们得继续观望这些假设，”格拉涅里说，“但它们只是假设，对此（研究人员）应该态度诚实。”

 

紊乱的联系

 

 

1995年，当美国艺术家威廉?奥特莫兰（William Utermohlen）得知自己患有阿尔茨海默氏症以后，他立刻雄心勃勃地开始创作一系列自画像。他的工作也成为一件独特的艺术、医学和个人记录，记载了一个人和老年痴呆症的斗争历程。（老年痴呆症：威廉?奥特莫兰的自画像）

 

1986年10月，在巴里?格林伯格的祖母赛迪（Sadie）因患老年痴呆症去世一年后，他复制了一种基因，他认为这种基因将成为对抗阿尔茨海默病的战役中的关键。德国医生阿洛伊斯?阿尔茨海默（Alois Alzheimer）在1906年首次对这种以他的名字命名的疾病做出病理特征上的描述，自那时以来，科学家们一直聚焦于老年痴呆病人大脑中两个突出的物理特征：粘性β淀粉样蛋白的斑块，在脑细胞外部堆积起来；神经元内部的蛋白的危险的缠结（我们现在知道这些缠结是一种正常的tau蛋白的畸形版本）。当时在西岸一家名为加州生物科技（California Biotechnology）的创业公司工作的格林伯格发现了淀粉样蛋白前体的基因，这种基因告诉身体如何制造出最后变成了淀粉样蛋白斑的蛋白质。他激动地打电话给父亲告知这个好消息。他的父亲回答道：“儿子，这太棒了。那接下来还要做什么？”

 

在过去的25年里，格林伯格走访了5家制药公司，在他的研究长征中经历了不计其数的起伏波折。现在他可以轻声笑着说起那段往事，但这整个故事可让人笑不出来。他看着这场医疗灾难的逐渐显现，期间他曾是一个实验室科学家、一个制药产业的知情人，现在他是加拿大医院和记忆治疗诊所与多伦大大学联合临床研究和药物研发的协调人。多伦大大学每年治疗约7千名老年痴呆病人。近日格林伯格在爱德华王子岛（Prince Edward Island）上对一批听众说起祖母生病的往事，然后他扔出一颗“重磅炸弹”。“正在日益逼近的医疗大灾难的规模，”他说，“是整个人类历史中的任何遭遇都无法比拟的。”

 

今年较早时世界卫生组织发布的最新全球人口分析把这一缓慢逼近的灾难迅速描绘出来。目前估计全世界有3600万人罹患老年痴呆。专家预测这一人数到2030年将翻番，达约7000万人，到2050年将增加两倍。（中国、印度、拉丁美洲尤其面对令人畏惧的医疗经济危机）。由于65岁以后每增加5岁患病人数将增加一倍，预计2050年全世界有患病风险的人数共达20亿。这种演算很简单，也很残酷：随着更多人活得更久，患老年痴呆的人数也越多。在美国，为这些病人的医疗花费目前为一年1千亿美元，预计未来40年里的花费达20万亿美元。到2050年，预计美国社会每年将为这种病花费1万亿美元。

 

一个更让人发愁的展望来自格拉涅里及其同事近日开展的一个尚未发表的小型初步研究。他们对艾伦医院接收的每一位70岁以上病人做出标准的认知评估，不论这些病人是因为什么原因来医院看病——心脏问题、疼痛、糖尿病或者呼吸不畅等等。结果让他们震惊。“在这家医院，90%的70岁以上病人都有某种认知损害，这比我们所预期的要多得多。” 格拉涅里说。

 

老年痴呆症的普遍程度令人忧虑，除此之外，其症状和可能的致病原因之间交叉重叠，这使得要对付这种病涉及的内容和复杂程度超越了单单治疗阿尔茨海默病。随着更好的大脑造影技术的采用，一个日渐清晰的事实是大部分老年病患罹患的是所谓的“混合型痴呆”，其认知损伤是由两部分的问题联合导致的：血管问题比如大脑不同区域的轻微中风；更典型的阿尔茨海默病淀粉样蛋白斑。根据最近的一则科学总结报告，过去三年里的大型国际研究显示，由大脑血管损伤导致的老年痴呆，包括血管痴呆和混合型痴呆，“在基于社区的解剖学研究中是最常见的痴呆症类型”。

 

美国老年病学协会（American Geriatrics Society）前董事会主席莎伦?布朗曼（Sharon Brangman）医生尤其认同这一点：狭义的阿尔茨海默病以及广义的老年痴呆症的复杂程度都要超过过去20年里只专注某些方面的研究所告诉我们的。“如果你丢了什么，你已经把所有明显的地方都看过一遍却还是没找到它，那么你得开始到其他地方找找了，”她说，“不是所有的阿尔茨海默病患者都有同样的临床表现，而老年痴呆症的内容要比阿尔茨海默病更多。这个病的定义很宽泛，不同症状的人们都可以被归入进来  ，但我们现在却只试图从一个狭窄的突破口来攻破它。事情比这复杂。目前我们却只有一个一刀切的方案。”

 

要研发出更有效的药物，科学家们需要确切了解每一种老年痴呆症的发病过程以及如何对付特定的疾病过程。目前为止相关研究很大部分都集中在阿尔茨海默病上。而即使是这种研究得最多的老年痴呆症类型，其基本的生物机制仍然含糊不清。淀粉样蛋白斑是关键的病理因素吗？就像许多研究显示的那样？还是说，继蛋白斑后出现在病人脑部的Tau蛋白缠结才是关键呢？如果淀粉样蛋白斑导致了Tau蛋白缠结，两者是如何相关联的？或者，像另一种假设所显示，老年痴呆症和对血糖的处理过程受损有关？（这种可能性获得了NIH的支持，该所最近决定支持华盛顿大学对一种鼻部胰岛素喷雾的临床试验。）又或者，阿尔茨海默病的真实病因和脑细胞金属离子失衡有关？这种假说是澳大利亚一家生物科技公司正在进行基于这种假设的临床试验。

 

这么多种假设的持续存在，表明目前还没有出现支持某一种疾病理论的清晰证据或统一看法。“我想我们得继续观望这些假设，”格拉涅里说，“但它们只是假设，对此（研究人员）应该态度诚实。”

 

痴呆的老鼠

 

图片来源：阿尔茨海默氏症协会（Alzheimer’s Association）：2012“阿尔茨海默氏症的事实和数据（Alzheimer’s Disease Facts an

近来的一个下午，在哥伦比亚大学医学院12楼新翻修的研究中心内，阿尔茨海默病研究员凯伦?达夫（Karen Duff）检查了她实验室架子上笼子里的几只年老的小鼠。用实验室的行话来说，这些是“tau鼠”。它们已经经过基因改造，可以在其大脑的一个特定区域生成异常的人类tau蛋白。这个特定的小小的区域和解剖学显示这种异常蛋白最先出现在人脑中的部位一致。有一只老鼠尤其引起了她的主意，因为它的棕色软毛参差不齐、皱了起来。

 

 “这一只可能有些痴呆，”达夫说，“它的毛梳理得不那么好，而老年痴呆症最早的迹象之一就是毛发变得粗糙不平。”他说，如果这些小鼠和那些有老年痴呆症的人的病理特征相似，那么畸形蛋白质“已经扩散到了其大脑中其他受阿尔茨海默病影响的地方”。几天后这种推断得到了证实。实验室技术员牺牲了这些动物，发现缠结的畸形tau蛋白斑已经在其整个大脑中扩散。达夫认为，正是这些缠结物最终杀死了那些带来记忆、觉察和认知力的细胞。

 

达夫实验室里的小鼠们为阿尔茨海默病的病理学带来了令人惊奇的新发现。达夫和同事们的实验显示，畸形tau蛋白最初只保持在阿尔茨海默病通常最先显现的大脑区域（内嗅皮质），但不知怎地能够沿着神经路线扩散，并越过神经元突触到达大脑的其他部位，它们是我们早就知道和老年痴呆症症状相关的部位，包括海马体。随着这些异常tau蛋白在大脑里传播，它们“篡夺”了那些受影响的细胞里正常tau蛋白的位置并使这些正常蛋白变坏，引发了破坏性的蛋白缠结，杀死了神经元。

 

好消息是，这个过程为老年痴呆症的治疗提供了全新的机会：在那些异常tau蛋白跳跃于不同的细胞间时攻击它们。哥伦比亚大学的科研团队已经在动物身上试验一种单克隆抗体，在tau蛋白正好处于这一跨越的敏感时刻时将它们拦截。达夫说医药公司对这一模型显示出了很大的兴趣。

 

不过，这些新发现同时也提醒研究人员 ，关于阿尔茨海默病和老年痴呆症还有太多的东西要了解。现在，科学文章都把淀粉体形容为解释阿尔茨海默病症状的必要但非充分因素。然而，尽管研究人员展开了密集的调查，他们尚未对痴呆病人大脑中两个标志性特征之间的联系达成一致意见。他们仍然不知道为何淀粉样蛋白斑会比tau蛋白缠结早出现10至20年，他们不清楚这两种病理特征是如何相关联的。“我们知道淀粉状蛋白质会聚积起来，但不清楚它到底是鸡还是鸡蛋，是生病的导火索还是结果，对此有很多的争论。”

 

研究人员承认，即使在人们对淀粉体在阿尔茨海默病中的角色讨论了几十年之后，有关这些蛋白斑是疾病的关键的假设仍然没有被正确地测试。“我们没有在正确的时间用正确的媒介测试适合的病人，”格林伯格说，“事实上我们还没有这么做过。但这个领域知道要做什么，现在正在这么做了。”

 

的确如此，几项野心勃勃的临床试验准备在未来的几个月里启动。格林伯格视它们为阿尔茨海默病药物探索史上最重要的试验。其结果将会给未来多年里的老年痴呆症研究带来重大影响。如果这些所谓的预防性试验成功了，它们将带来希望——通常无可避免的老年痴呆症病情发展将被改变。但如果它们无法改变这种病的进程，其传达的信息——用格林伯格和达夫这些研究人员的话来说——将是“毁灭性的”和“可怕的”。

 

 紊乱的联系

 

 

1995年，当美国艺术家威廉?奥特莫兰（William Utermohlen）得知自己患有阿尔茨海默氏症以后，他立刻雄心勃勃地开始创作一系列自画像。他的工作也成为一件独特的艺术、医学和个人记录，记载了一个人和老年痴呆症的斗争历程。（老年痴呆症：威廉?奥特莫兰的自画像）

 

1986年10月，在巴里?格林伯格的祖母赛迪（Sadie）因患老年痴呆症去世一年后，他复制了一种基因，他认为这种基因将成为对抗阿尔茨海默病的战役中的关键。德国医生阿洛伊斯?阿尔茨海默（Alois Alzheimer）在1906年首次对这种以他的名字命名的疾病做出病理特征上的描述，自那时以来，科学家们一直聚焦于老年痴呆病人大脑中两个突出的物理特征：粘性β淀粉样蛋白的斑块，在脑细胞外部堆积起来；神经元内部的蛋白的危险的缠结（我们现在知道这些缠结是一种正常的tau蛋白的畸形版本）。当时在西岸一家名为加州生物科技（California Biotechnology）的创业公司工作的格林伯格发现了淀粉样蛋白前体的基因，这种基因告诉身体如何制造出最后变成了淀粉样蛋白斑的蛋白质。他激动地打电话给父亲告知这个好消息。他的父亲回答道：“儿子，这太棒了。那接下来还要做什么？”

 

在过去的25年里，格林伯格走访了5家制药公司，在他的研究长征中经历了不计其数的起伏波折。现在他可以轻声笑着说起那段往事，但这整个故事可让人笑不出来。他看着这场医疗灾难的逐渐显现，期间他曾是一个实验室科学家、一个制药产业的知情人，现在他是加拿大医院和记忆治疗诊所与多伦大大学联合临床研究和药物研发的协调人。多伦大大学每年治疗约7千名老年痴呆病人。近日格林伯格在爱德华王子岛（Prince Edward Island）上对一批听众说起祖母生病的往事，然后他扔出一颗“重磅炸弹”。“正在日益逼近的医疗大灾难的规模，”他说，“是整个人类历史中的任何遭遇都无法比拟的。”

 

今年较早时世界卫生组织发布的最新全球人口分析把这一缓慢逼近的灾难迅速描绘出来。目前估计全世界有3600万人罹患老年痴呆。专家预测这一人数到2030年将翻番，达约7000万人，到2050年将增加两倍。（中国、印度、拉丁美洲尤其面对令人畏惧的医疗经济危机）。由于65岁以后每增加5岁患病人数将增加一倍，预计2050年全世界有患病风险的人数共达20亿。这种演算很简单，也很残酷：随着更多人活得更久，患老年痴呆的人数也越多。在美国，为这些病人的医疗花费目前为一年1千亿美元，预计未来40年里的花费达20万亿美元。到2050年，预计美国社会每年将为这种病花费1万亿美元。

 

一个更让人发愁的展望来自格拉涅里及其同事近日开展的一个尚未发表的小型初步研究。他们对艾伦医院接收的每一位70岁以上病人做出标准的认知评估，不论这些病人是因为什么原因来医院看病——心脏问题、疼痛、糖尿病或者呼吸不畅等等。结果让他们震惊。“在这家医院，90%的70岁以上病人都有某种认知损害，这比我们所预期的要多得多。” 格拉涅里说。

 

老年痴呆症的普遍程度令人忧虑，除此之外，其症状和可能的致病原因之间交叉重叠，这使得要对付这种病涉及的内容和复杂程度超越了单单治疗阿尔茨海默病。随着更好的大脑造影技术的采用，一个日渐清晰的事实是大部分老年病患罹患的是所谓的“混合型痴呆”，其认知损伤是由两部分的问题联合导致的：血管问题比如大脑不同区域的轻微中风；更典型的阿尔茨海默病淀粉样蛋白斑。根据最近的一则科学总结报告，过去三年里的大型国际研究显示，由大脑血管损伤导致的老年痴呆，包括血管痴呆和混合型痴呆，“在基于社区的解剖学研究中是最常见的痴呆症类型”。

 

美国老年病学协会（American Geriatrics Society）前董事会主席莎伦?布朗曼（Sharon Brangman）医生尤其认同这一点：狭义的阿尔茨海默病以及广义的老年痴呆症的复杂程度都要超过过去20年里只专注某些方面的研究所告诉我们的。“如果你丢了什么，你已经把所有明显的地方都看过一遍却还是没找到它，那么你得开始到其他地方找找了，”她说，“不是所有的阿尔茨海默病患者都有同样的临床表现，而老年痴呆症的内容要比阿尔茨海默病更多。这个病的定义很宽泛，不同症状的人们都可以被归入进来  ，但我们现在却只试图从一个狭窄的突破口来攻破它。事情比这复杂。目前我们却只有一个一刀切的方案。”

 

要研发出更有效的药物，科学家们需要确切了解每一种老年痴呆症的发病过程以及如何对付特定的疾病过程。目前为止相关研究很大部分都集中在阿尔茨海默病上。而即使是这种研究得最多的老年痴呆症类型，其基本的生物机制仍然含糊不清。淀粉样蛋白斑是关键的病理因素吗？就像许多研究显示的那样？还是说，继蛋白斑后出现在病人脑部的Tau蛋白缠结才是关键呢？如果淀粉样蛋白斑导致了Tau蛋白缠结，两者是如何相关联的？或者，像另一种假设所显示，老年痴呆症和对血糖的处理过程受损有关？（这种可能性获得了NIH的支持，该所最近决定支持华盛顿大学对一种鼻部胰岛素喷雾的临床试验。）又或者，阿尔茨海默病的真实病因和脑细胞金属离子失衡有关？这种假说是澳大利亚一家生物科技公司正在进行基于这种假设的临床试验。

 

这么多种假设的持续存在，表明目前还没有出现支持某一种疾病理论的清晰证据或统一看法。“我想我们得继续观望这些假设，”格拉涅里说，“但它们只是假设，对此（研究人员）应该态度诚实。”

 

痴呆的老鼠

 

图片来源：阿尔茨海默氏症协会（Alzheimer’s Association）：2012“阿尔茨海默氏症的事实和数据（Alzheimer’s Disease Facts and Figures）”以及世界卫生组织

 

近来的一个下午，在哥伦比亚大学医学院12楼新翻修的研究中心内，阿尔茨海默病研究员凯伦?达夫（Karen Duff）检查了她实验室架子上笼子里的几只年老的小鼠。用实验室的行话来说，这些是“tau鼠”。它们已经经过基因改造，可以在其大脑的一个特定区域生成异常的人类tau蛋白。这个特定的小小的区域和解剖学显示这种异常蛋白最先出现在人脑中的部位一致。有一只老鼠尤其引起了她的主意，因为它的棕色软毛参差不齐、皱了起来。

 

 “这一只可能有些痴呆，”达夫说，“它的毛梳理得不那么好，而老年痴呆症最早的迹象之一就是毛发变得粗糙不平。”他说，如果这些小鼠和那些有老年痴呆症的人的病理特征相似，那么畸形蛋白质“已经扩散到了其大脑中其他受阿尔茨海默病影响的地方”。几天后这种推断得到了证实。实验室技术员牺牲了这些动物，发现缠结的畸形tau蛋白斑已经在其整个大脑中扩散。达夫认为，正是这些缠结物最终杀死了那些带来记忆、觉察和认知力的细胞。

 

达夫实验室里的小鼠们为阿尔茨海默病的病理学带来了令人惊奇的新发现。达夫和同事们的实验显示，畸形tau蛋白最初只保持在阿尔茨海默病通常最先显现的大脑区域（内嗅皮质），但不知怎地能够沿着神经路线扩散，并越过神经元突触到达大脑的其他部位，它们是我们早就知道和老年痴呆症症状相关的部位，包括海马体。随着这些异常tau蛋白在大脑里传播，它们“篡夺”了那些受影响的细胞里正常tau蛋白的位置并使这些正常蛋白变坏，引发了破坏性的蛋白缠结，杀死了神经元。

 

好消息是，这个过程为老年痴呆症的治疗提供了全新的机会：在那些异常tau蛋白跳跃于不同的细胞间时攻击它们。哥伦比亚大学的科研团队已经在动物身上试验一种单克隆抗体，在tau蛋白正好处于这一跨越的敏感时刻时将它们拦截。达夫说医药公司对这一模型显示出了很大的兴趣。

 

不过，这些新发现同时也提醒研究人员 ，关于阿尔茨海默病和老年痴呆症还有太多的东西要了解。现在，科学文章都把淀粉体形容为解释阿尔茨海默病症状的必要但非充分因素。然而，尽管研究人员展开了密集的调查，他们尚未对痴呆病人大脑中两个标志性特征之间的联系达成一致意见。他们仍然不知道为何淀粉样蛋白斑会比tau蛋白缠结早出现10至20年，他们不清楚这两种病理特征是如何相关联的。“我们知道淀粉状蛋白质会聚积起来，但不清楚它到底是鸡还是鸡蛋，是生病的导火索还是结果，对此有很多的争论。”

 

研究人员承认，即使在人们对淀粉体在阿尔茨海默病中的角色讨论了几十年之后，有关这些蛋白斑是疾病的关键的假设仍然没有被正确地测试。“我们没有在正确的时间用正确的媒介测试适合的病人，”格林伯格说，“事实上我们还没有这么做过。但这个领域知道要做什么，现在正在这么做了。”

 

的确如此，几项野心勃勃的临床试验准备在未来的几个月里启动。格林伯格视它们为阿尔茨海默病药物探索史上最重要的试验。其结果将会给未来多年里的老年痴呆症研究带来重大影响。如果这些所谓的预防性试验成功了，它们将带来希望——通常无可避免的老年痴呆症病情发展将被改变。但如果它们无法改变这种病的进程，其传达的信息——用格林伯格和达夫这些研究人员的话来说——将是“毁灭性的”和“可怕的”。

 

 

真实的测验

 

 

问题是如此之重大和紧急，难怪卫生部长凯思琳?西贝利厄斯（Kathleen Sebelius）2月份宣布NIH新资助的项目时对记者们说：“我们等不及了，要行动了。”然而，许多专家们清楚知道我们大概还要等待10到15年之久才能等来治疗阿尔茨海默病的有效药物。

 

要找到一个能够改变老年痴呆症病情发展的治疗方法，挑战之大令人生畏，这是因为神经衰退的过程是在那么多年的时间里暗暗发展，并且开始得那么早。有多早？去年7月，以华盛顿大学生路易斯分校为基地的一批顶尖学术中心组成的显性遗传阿尔茨海默网络（Dominantly Inherited Alzheimer's Network）发表了令人吃惊的发现：在那些带有遗传性阿尔茨海默病患者中，淀粉体可见的化学变化可能早在某人出现阿尔茨海默病症状25年前就出现在其脑脊髓中。当阿尔茨海默病患者带着轻微的痴呆症状出现在神经科医生的办公室里时，一切为时已晚。

 

如果有关淀粉样的假设是正确的，那么研究人员需要在病人首次出现认知衰退迹象的10年或更久以前就找到他们，开始提供治疗。他们需要一种药物来穿透血脑屏障，阻断淀粉样的积聚。他们也需要诊断的工具，像糖尿病血糖测试那样测出淀粉样和其他生物标志中的变化，以确定治疗方法是否奏效。（这些诊断标志可能也能被用来鉴别那些有罹患阿尔茨海默病风险的人群，从而为它们提供预防性治疗。）虽然寻找这些标志的努力已经获得了进展，它们的可靠性依然不确定。纽约西奈山认知健康中心（Mount Sinai Center for Cognitive Health）的主管 山姆?甘迪（Sam Gandy）说，食品和药物管理局（FDA）可以基于药物的改善情况来加速批准新药，但所有人都还是会一直“屏住呼吸”，直到病人们“已经远过了那些预期可能发病的年纪”。

 

华盛顿大学的一批研究人员已经组装起一个工具箱，它有望帮助研究人员探测疾病的发展过程。这个工具箱包括：对淀粉样沉积物的大脑造影、对脑脊髓液的分析、认知力测试。那测试的对象该是谁呢？阿尔茨海默病有几种罕见的遗传类型，这是该组织长期以来的研究焦点。那些继承了非常特定的显性变异的人们注定会在年纪轻轻时就患上阿尔茨海默病，研究人员可以估算最初症状将在何时出现。该组织目前已经处于研究的最后阶段——选择三种不同的治疗药物来瞄准淀粉样，并计划在遗传性阿尔茨海默病患者身上测试它们。

 

华盛顿大学的研究员兰德尔?贝特曼（Randall Bateman）医生说，该研究的目标是找到一种药物来阻止大脑中淀粉样的积聚，很像医生用他汀类药物（statins） 来降低血脂水平从而减少中风和心脏病发的风险。贝特曼说，他的研究团队希望能在2013年初之前启动使用生物标志的对人体的试验；他和同事们希望在两三年后就看到这些标志的效果，而不是等待10到15年后老年痴呆症的症状出现之时。

 

另一个受到密切关注的试验将由凤凰城的旗帜阿尔茨海默病研究所（Banner Alzheimer's Institute）和 Genentech公司启动，它获得了NIH的批准和资助。这项试验中的大部分病人也都有遗传性阿尔茨海默病。在哥伦比亚的安提奥基亚省（Antioquia）住着一个大约有5000人的大型家族，其成员都有发生一种极罕见基因变异的风险。携带这种变异基因的人无一例外地患上了阿尔茨海默病，并且发病得很早。研究人员将对约300名成员测试一种试验性药物，在预期这些人出现症状的15年前来对付他们大脑中的淀粉样蛋白斑。

 

这种由Genentech认证的药物名叫crenezumab，是一种攻击淀粉样的单克隆抗体。医生们相信，这种药可以用比其他单克隆药物更高的剂量安全注射进人体。“我们相信更高的剂量将带来更大的效力，” Genentech早期临床研发团体医疗主任卡罗尔?何（ Carole Ho）说。

 

阿尔茨海默病的研究人员相信，通过让那些因为遗传因素而更容易患病的人群更早使用这些药物，他们最终是在正确的时间里向正确的病人提供正确的治疗。而由于投入之高，这两项预防性研究引发了很高的期望。“这会是对淀粉样假设的第一次真正的测试，”格林伯格说，“策略很明智。所以，就等数据吧。”

 

不过，如果这些预防性试验成功了，并不能保证这种早期干预就会帮助大部分的老年痴呆病例。临床医生们警告说，这些罕见的、发病早的、基于基因变异的类型最多只占所有阿尔茨海默病例的1成。伊夫林?格拉涅里说：“这甚至可能并不是大部分人得的阿尔茨海默病。”何说，遗传性阿尔茨海默病的病理和大部分人所患阿尔茨海默病的病理类似。不过，即使这些试验的早期临时性分析得出正面结果，对于数百万已经开始慢慢坠入认知衰退的人而言，它们也来得太晚了。格拉涅里说：“现实是大部分目前有感知能力的人将等不到完全治愈之法。”格林伯格认为，为此更应该在老年痴呆研究中采用“根本上不同的思考方法”。“如果我们不想出办法来延迟或治疗阿尔茨海默病，医疗系统将在2050年前破产。”他说。他并且相信，如果没有一个大型的公共私营合作的国际化方案，我们不可能找到这样的治疗方案。“竞争性的市场不是用来攻克这么重大的问题的。”

 

紊乱的联系

 

 

1995年，当美国艺术家威廉?奥特莫兰（William Utermohlen）得知自己患有阿尔茨海默氏症以后，他立刻雄心勃勃地开始创作一系列自画像。他的工作也成为一件独特的艺术、医学和个人记录，记载了一个人和老年痴呆症的斗争历程。（老年痴呆症：威廉?奥特莫兰的自画像）

 

1986年10月，在巴里?格林伯格的祖母赛迪（Sadie）因患老年痴呆症去世一年后，他复制了一种基因，他认为这种基因将成为对抗阿尔茨海默病的战役中的关键。德国医生阿洛伊斯?阿尔茨海默（Alois Alzheimer）在1906年首次对这种以他的名字命名的疾病做出病理特征上的描述，自那时以来，科学家们一直聚焦于老年痴呆病人大脑中两个突出的物理特征：粘性β淀粉样蛋白的斑块，在脑细胞外部堆积起来；神经元内部的蛋白的危险的缠结（我们现在知道这些缠结是一种正常的tau蛋白的畸形版本）。当时在西岸一家名为加州生物科技（California Biotechnology）的创业公司工作的格林伯格发现了淀粉样蛋白前体的基因，这种基因告诉身体如何制造出最后变成了淀粉样蛋白斑的蛋白质。他激动地打电话给父亲告知这个好消息。他的父亲回答道：“儿子，这太棒了。那接下来还要做什么？”

 

在过去的25年里，格林伯格走访了5家制药公司，在他的研究长征中经历了不计其数的起伏波折。现在他可以轻声笑着说起那段往事，但这整个故事可让人笑不出来。他看着这场医疗灾难的逐渐显现，期间他曾是一个实验室科学家、一个制药产业的知情人，现在他是加拿大医院和记忆治疗诊所与多伦大大学联合临床研究和药物研发的协调人。多伦大大学每年治疗约7千名老年痴呆病人。近日格林伯格在爱德华王子岛（Prince Edward Island）上对一批听众说起祖母生病的往事，然后他扔出一颗“重磅炸弹”。“正在日益逼近的医疗大灾难的规模，”他说，“是整个人类历史中的任何遭遇都无法比拟的。”

 

今年较早时世界卫生组织发布的最新全球人口分析把这一缓慢逼近的灾难迅速描绘出来。目前估计全世界有3600万人罹患老年痴呆。专家预测这一人数到2030年将翻番，达约7000万人，到2050年将增加两倍。（中国、印度、拉丁美洲尤其面对令人畏惧的医疗经济危机）。由于65岁以后每增加5岁患病人数将增加一倍，预计2050年全世界有患病风险的人数共达20亿。这种演算很简单，也很残酷：随着更多人活得更久，患老年痴呆的人数也越多。在美国，为这些病人的医疗花费目前为一年1千亿美元，预计未来40年里的花费达20万亿美元。到2050年，预计美国社会每年将为这种病花费1万亿美元。

 

一个更让人发愁的展望来自格拉涅里及其同事近日开展的一个尚未发表的小型初步研究。他们对艾伦医院接收的每一位70岁以上病人做出标准的认知评估，不论这些病人是因为什么原因来医院看病——心脏问题、疼痛、糖尿病或者呼吸不畅等等。结果让他们震惊。“在这家医院，90%的70岁以上病人都有某种认知损害，这比我们所预期的要多得多。” 格拉涅里说。

 

老年痴呆症的普遍程度令人忧虑，除此之外，其症状和可能的致病原因之间交叉重叠，这使得要对付这种病涉及的内容和复杂程度超越了单单治疗阿尔茨海默病。随着更好的大脑造影技术的采用，一个日渐清晰的事实是大部分老年病患罹患的是所谓的“混合型痴呆”，其认知损伤是由两部分的问题联合导致的：血管问题比如大脑不同区域的轻微中风；更典型的阿尔茨海默病淀粉样蛋白斑。根据最近的一则科学总结报告，过去三年里的大型国际研究显示，由大脑血管损伤导致的老年痴呆，包括血管痴呆和混合型痴呆，“在基于社区的解剖学研究中是最常见的痴呆症类型”。

 

美国老年病学协会（American Geriatrics Society）前董事会主席莎伦?布朗曼（Sharon Brangman）医生尤其认同这一点：狭义的阿尔茨海默病以及广义的老年痴呆症的复杂程度都要超过过去20年里只专注某些方面的研究所告诉我们的。“如果你丢了什么，你已经把所有明显的地方都看过一遍却还是没找到它，那么你得开始到其他地方找找了，”她说，“不是所有的阿尔茨海默病患者都有同样的临床表现，而老年痴呆症的内容要比阿尔茨海默病更多。这个病的定义很宽泛，不同症状的人们都可以被归入进来  ，但我们现在却只试图从一个狭窄的突破口来攻破它。事情比这复杂。目前我们却只有一个一刀切的方案。”

 

要研发出更有效的药物，科学家们需要确切了解每一种老年痴呆症的发病过程以及如何对付特定的疾病过程。目前为止相关研究很大部分都集中在阿尔茨海默病上。而即使是这种研究得最多的老年痴呆症类型，其基本的生物机制仍然含糊不清。淀粉样蛋白斑是关键的病理因素吗？就像许多研究显示的那样？还是说，继蛋白斑后出现在病人脑部的Tau蛋白缠结才是关键呢？如果淀粉样蛋白斑导致了Tau蛋白缠结，两者是如何相关联的？或者，像另一种假设所显示，老年痴呆症和对血糖的处理过程受损有关？（这种可能性获得了NIH的支持，该所最近决定支持华盛顿大学对一种鼻部胰岛素喷雾的临床试验。）又或者，阿尔茨海默病的真实病因和脑细胞金属离子失衡有关？这种假说是澳大利亚一家生物科技公司正在进行基于这种假设的临床试验。

 

这么多种假设的持续存在，表明目前还没有出现支持某一种疾病理论的清晰证据或统一看法。“我想我们得继续观望这些假设，”格拉涅里说，“但它们只是假设，对此（研究人员）应该态度诚实。”

 

痴呆的老鼠

 

图片来源：阿尔茨海默氏症协会（Alzheimer’s Association）：2012“阿尔茨海默氏症的事实和数据（Alzheimer’s Disease Facts and Figures）”以及世界卫生组织

 

近来的一个下午，在哥伦比亚大学医学院12楼新翻修的研究中心内，阿尔茨海默病研究员凯伦?达夫（Karen Duff）检查了她实验室架子上笼子里的几只年老的小鼠。用实验室的行话来说，这些是“tau鼠”。它们已经经过基因改造，可以在其大脑的一个特定区域生成异常的人类tau蛋白。这个特定的小小的区域和解剖学显示这种异常蛋白最先出现在人脑中的部位一致。有一只老鼠尤其引起了她的主意，因为它的棕色软毛参差不齐、皱了起来。

 

 “这一只可能有些痴呆，”达夫说，“它的毛梳理得不那么好，而老年痴呆症最早的迹象之一就是毛发变得粗糙不平。”他说，如果这些小鼠和那些有老年痴呆症的人的病理特征相似，那么畸形蛋白质“已经扩散到了其大脑中其他受阿尔茨海默病影响的地方”。几天后这种推断得到了证实。实验室技术员牺牲了这些动物，发现缠结的畸形tau蛋白斑已经在其整个大脑中扩散。达夫认为，正是这些缠结物最终杀死了那些带来记忆、觉察和认知力的细胞。

 

达夫实验室里的小鼠们为阿尔茨海默病的病理学带来了令人惊奇的新发现。达夫和同事们的实验显示，畸形tau蛋白最初只保持在阿尔茨海默病通常最先显现的大脑区域（内嗅皮质），但不知怎地能够沿着神经路线扩散，并越过神经元突触到达大脑的其他部位，它们是我们早就知道和老年痴呆症症状相关的部位，包括海马体。随着这些异常tau蛋白在大脑里传播，它们“篡夺”了那些受影响的细胞里正常tau蛋白的位置并使这些正常蛋白变坏，引发了破坏性的蛋白缠结，杀死了神经元。

 

好消息是，这个过程为老年痴呆症的治疗提供了全新的机会：在那些异常tau蛋白跳跃于不同的细胞间时攻击它们。哥伦比亚大学的科研团队已经在动物身上试验一种单克隆抗体，在tau蛋白正好处于这一跨越的敏感时刻时将它们拦截。达夫说医药公司对这一模型显示出了很大的兴趣。

 

不过，这些新发现同时也提醒研究人员 ，关于阿尔茨海默病和老年痴呆症还有太多的东西要了解。现在，科学文章都把淀粉体形容为解释阿尔茨海默病症状的必要但非充分因素。然而，尽管研究人员展开了密集的调查，他们尚未对痴呆病人大脑中两个标志性特征之间的联系达成一致意见。他们仍然不知道为何淀粉样蛋白斑会比tau蛋白缠结早出现10至20年，他们不清楚这两种病理特征是如何相关联的。“我们知道淀粉状蛋白质会聚积起来，但不清楚它到底是鸡还是鸡蛋，是生病的导火索还是结果，对此有很多的争论。”

 

研究人员承认，即使在人们对淀粉体在阿尔茨海默病中的角色讨论了几十年之后，有关这些蛋白斑是疾病的关键的假设仍然没有被正确地测试。“我们没有在正确的时间用正确的媒介测试适合的病人，”格林伯格说，“事实上我们还没有这么做过。但这个领域知道要做什么，现在正在这么做了。”

 

的确如此，几项野心勃勃的临床试验准备在未来的几个月里启动。格林伯格视它们为阿尔茨海默病药物探索史上最重要的试验。其结果将会给未来多年里的老年痴呆症研究带来重大影响。如果这些所谓的预防性试验成功了，它们将带来希望——通常无可避免的老年痴呆症病情发展将被改变。但如果它们无法改变这种病的进程，其传达的信息——用格林伯格和达夫这些研究人员的话来说——将是“毁灭性的”和“可怕的”。

 

 

真实的测验

 

 

问题是如此之重大和紧急，难怪卫生部长凯思琳?西贝利厄斯（Kathleen Sebelius）2月份宣布NIH新资助的项目时对记者们说：“我们等不及了，要行动了。”然而，许多专家们清楚知道我们大概还要等待10到15年之久才能等来治疗阿尔茨海默病的有效药物。

 

要找到一个能够改变老年痴呆症病情发展的治疗方法，挑战之大令人生畏，这是因为神经衰退的过程是在那么多年的时间里暗暗发展，并且开始得那么早。有多早？去年7月，以华盛顿大学生路易斯分校为基地的一批顶尖学术中心组成的显性遗传阿尔茨海默网络（Dominantly Inherited Alzheimer's Network）发表了令人吃惊的发现：在那些带有遗传性阿尔茨海默病患者中，淀粉体可见的化学变化可能早在某人出现阿尔茨海默病症状25年前就出现在其脑脊髓中。当阿尔茨海默病患者带着轻微的痴呆症状出现在神经科医生的办公室里时，一切为时已晚。

 

如果有关淀粉样的假设是正确的，那么研究人员需要在病人首次出现认知衰退迹象的10年或更久以前就找到他们，开始提供治疗。他们需要一种药物来穿透血脑屏障，阻断淀粉样的积聚。他们也需要诊断的工具，像糖尿病血糖测试那样测出淀粉样和其他生物标志中的变化，以确定治疗方法是否奏效。（这些诊断标志可能也能被用来鉴别那些有罹患阿尔茨海默病风险的人群，从而为它们提供预防性治疗。）虽然寻找这些标志的努力已经获得了进展，它们的可靠性依然不确定。纽约西奈山认知健康中心（Mount Sinai Center for Cognitive Health）的主管 山姆?甘迪（Sam Gandy）说，食品和药物管理局（FDA）可以基于药物的改善情况来加速批准新药，但所有人都还是会一直“屏住呼吸”，直到病人们“已经远过了那些预期可能发病的年纪”。

 

华盛顿大学的一批研究人员已经组装起一个工具箱，它有望帮助研究人员探测疾病的发展过程。这个工具箱包括：对淀粉样沉积物的大脑造影、对脑脊髓液的分析、认知力测试。那测试的对象该是谁呢？阿尔茨海默病有几种罕见的遗传类型，这是该组织长期以来的研究焦点。那些继承了非常特定的显性变异的人们注定会在年纪轻轻时就患上阿尔茨海默病，研究人员可以估算最初症状将在何时出现。该组织目前已经处于研究的最后阶段——选择三种不同的治疗药物来瞄准淀粉样，并计划在遗传性阿尔茨海默病患者身上测试它们。

 

华盛顿大学的研究员兰德尔?贝特曼（Randall Bateman）医生说，该研究的目标是找到一种药物来阻止大脑中淀粉样的积聚，很像医生用他汀类药物（statins） 来降低血脂水平从而减少中风和心脏病发的风险。贝特曼说，他的研究团队希望能在2013年初之前启动使用生物标志的对人体的试验；他和同事们希望在两三年后就看到这些标志的效果，而不是等待10到15年后老年痴呆症的症状出现之时。

 

另一个受到密切关注的试验将由凤凰城的旗帜阿尔茨海默病研究所（Banner Alzheimer's Institute）和 Genentech公司启动，它获得了NIH的批准和资助。这项试验中的大部分病人也都有遗传性阿尔茨海默病。在哥伦比亚的安提奥基亚省（Antioquia）住着一个大约有5000人的大型家族，其成员都有发生一种极罕见基因变异的风险。携带这种变异基因的人无一例外地患上了阿尔茨海默病，并且发病得很早。研究人员将对约300名成员测试一种试验性药物，在预期这些人出现症状的15年前来对付他们大脑中的淀粉样蛋白斑。

 

这种由Genentech认证的药物名叫crenezumab，是一种攻击淀粉样的单克隆抗体。医生们相信，这种药可以用比其他单克隆药物更高的剂量安全注射进人体。“我们相信更高的剂量将带来更大的效力，” Genentech早期临床研发团体医疗主任卡罗尔?何（ Carole Ho）说。

 

阿尔茨海默病的研究人员相信，通过让那些因为遗传因素而更容易患病的人群更早使用这些药物，他们最终是在正确的时间里向正确的病人提供正确的治疗。而由于投入之高，这两项预防性研究引发了很高的期望。“这会是对淀粉样假设的第一次真正的测试，”格林伯格说，“策略很明智。所以，就等数据吧。”

 

不过，如果这些预防性试验成功了，并不能保证这种早期干预就会帮助大部分的老年痴呆病例。临床医生们警告说，这些罕见的、发病早的、基于基因变异的类型最多只占所有阿尔茨海默病例的1成。伊夫林?格拉涅里说：“这甚至可能并不是大部分人得的阿尔茨海默病。”何说，遗传性阿尔茨海默病的病理和大部分人所患阿尔茨海默病的病理类似。不过，即使这些试验的早期临时性分析得出正面结果，对于数百万已经开始慢慢坠入认知衰退的人而言，它们也来得太晚了。格拉涅里说：“现实是大部分目前有感知能力的人将等不到完全治愈之法。”格林伯格认为，为此更应该在老年痴呆研究中采用“根本上不同的思考方法”。“如果我们不想出办法来延迟或治疗阿尔茨海默病，医疗系统将在2050年前破产。”他说。他并且相信，如果没有一个大型的公共私营合作的国际化方案，我们不可能找到这样的治疗方案。“竞争性的市场不是用来攻克这么重大的问题的。”

 

 

原文链接

 

参见 《与老年痴呆症共眠》 

     《老年痴呆症：威廉?奥特莫兰的自画像》