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作者：首都医科大学附属北京安贞医院急诊中心 李艳芳。中国医学论坛报独家约稿，转载请注明。 水溶性他汀 第一个水溶性他汀--普伐他汀是将ML-236B喂饲比格犬后生成的微量代谢产物，首先在犬的血中，之后在尿中检出。水溶性他汀的结构特征是在十氢萘骨架的6β位上导入羟基，形成水溶性物质。该羟基化反应由药物代谢酶细胞色素P-450介导。由于普伐他汀是已受到药物代谢酶作用的化合物，故不被药物代谢酶所识别，没有药物的相互作用，这一特点在以后的药物研制上有着重要作用。为了批量生产这种微量代谢物质，对最初的化学反应进行了深入研究，但在实践中发现，仅在6β位上引发特异性羟基反应比较困难，而进行微生物转化则更容易、更经济。随后，以羟基化反应为指标对多种微生物进行筛选的结果表明，从澳大利亚土壤中分离的放线菌编码放线菌链霉菌，能最有效地将ML-236B转化为普伐他汀。因此，在实际生产中，首先利用桔青霉生产ML-236B，然后利用编码放线菌链霉菌将其羟基化，采取两步发酵完成了普伐他汀的生产过程。 普伐他汀与其它他汀类药物不同，其开环的环状部分含有一个羟基，因而成为亲水性HMG-CoA还原酶抑制剂。普伐他汀能够选择性的进入肝脏细胞，却难以经过细胞的脂质层进入细胞内，但是，肝细胞表面有特殊的转运蛋白，运载普伐他汀进入肝脏发生作用，因此，普伐他汀只能进入到肝脏细胞内部，从而表现出高度肝选择性的特点。肝脏是体内合成胆固醇的主要器官，选择性的在肝脏抑制胆固醇的合成将有效的降低血清胆固醇的水平。 水溶性他汀有两种药物，普伐他汀和瑞舒伐他汀，与脂溶性他汀相比，水溶性他汀对肾上腺、性腺、心脏、大脑等部位的胆固醇合成影响极低，仅选择性作用于肝脏抑制胆固醇的合成，因此，既有效的降低了血清胆固醇的水平，又避免了对肝外组织的不利影响，防止相关不良反应的发生。 脂溶性他汀 他汀类药物化学结构的相同点在于：都有对HMG-CoA还原酶有抑制作用的药效基团（二羟基庚酸基团），他汀类药物的不同点在于：与药效基团相连的取代基不同，决定了他汀类药物药代学和临床疗效及安全性的差异。西立伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀的环链上都是甲基，因此具有高度亲脂性。脂溶性他汀能够穿过全身各组织细胞的脂质层，对所有细胞发挥抑制胆固醇合成的作用，因此引起肌酶升高的可能性明显高于水溶性他汀。 脂水双溶他汀 药理学家在简化美伐他汀和洛伐他汀的结构时，发现了亲脂性的阿托伐他汀。阿托伐他汀是由共价连接三个芳香结构（苯环）的吡咯环组成。这种三环结构是阿托伐他汀所独有。阿托伐他汀的降脂效果强于普伐他汀是因为6’位的苯环使得其对酶的抑制作用有增强效果，但普伐他汀6’位的—OH是水溶性的必须基团。 在细胞色素P450（CYP）的作用下，阿托伐他汀的苯环结构可生成邻/对位羟基活性代谢产物。羟基活性代谢产物可在血管壁和肝脏内直接抑制胆固醇的合成，阿托伐他汀对HMG-CoA 还原酶的循环抑制活性约70%是由其活性代谢产物产生。羟基活性代谢产物还延长了阿托伐他汀的药物半衰期，使其长达20～30 h，进而增强了降脂能力。 西立伐他汀的撤市后，美国FDA对辛伐他汀的肌肉安全性提出警告，使人们认为，脂溶性他汀存在更多肌肉安全性问题。但脂溶性的阿托伐他汀有较好的肌肉安全性，这与其独特的分子结构有关。阿托伐他汀的苯环结构在CYP450酶的作用下发生羟基化生成的邻/对位羟基活性代谢产物，增加了阿托伐他汀的水溶性。脂溶、水溶的平衡，减少了脂溶性他汀细胞膜相关的肌肉安全性问题。 水溶性他汀、脂溶性他汀、脂水双溶他汀，有各自不同的作用特点，临床医生可根据患者的具体情况作出用药选择。 作者简介 |
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