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溶出度系指药物从片剂、胶囊剂和颗粒剂等固体制剂在规定的条件下溶出的速率和程度。它是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验法，是评价和控制药品制剂质量的一个重要指标，不但对控制制剂的质量的一致性、筛选处方和优化工艺具有重要作用，而且对体内药代动力学特征也具有一定的指导意义。 尽管“溶出曲线相似”，“高区分力的溶出曲线”已经是老生长谈，但真正理并能灵活运用的人并不多。对于同一个产品，不同理解程度的人开发的溶出方法也不同，所以出自不同人之手的“溶出相似”也不同，也许这就是同样是四条溶出曲线相似，BE有的一致，有的不一致的一大原因。在此，本人就班门弄斧一下，简单地谈一下我实际工作中溶出方法学开发的思路。 吃透API  在开发溶出方法之前，原料药的性质必须要搞明白，比如药物的Pka值，API在不同pH条件下的溶解度差异，不同晶型的溶解度差异，介质的离子强度对药物的溶解度的影响，API在不同PH溶液状态下的稳定性。了解这些性质对后续溶出介质筛选可提供指导性意义，尤其是需要加表面活性剂的溶出介质。需要注意的是，绝大部分产品在尚未达到漏槽条件的介质中就可以很好地溶出来了，无需过量添加表面活性剂达到漏槽条件，如一味苛求漏槽条件，溶出曲线的分辨率会大打折扣。与此同时，还要重视药物在不同pH值的缓冲液中的稳定性，如样品不稳定，筛选介质时应避开或施加其它的样品处理方法解决或降低药物的分解，以保障溶出量检测的准确性。开发溶出方法前，弄清楚缓冲液的离子浓度对原料药溶解度的影响也是有必要的，因为很多离子型原料的溶出容易受介质离子强度的干扰，而不同国家药典收载的缓冲液配制方法往往有所不同，不但如此，我国药典和溶出指导原则里推荐的都有差异。 方法建立 溶出度方法的选择 2015年中国药典附录中收载的溶出方法有五种，最常用的是篮法(一法)和桨法(二法)。胶囊首选篮法，片剂首选桨法，对于有药典或FDA/PMDA溶出数据库有推荐使用篮法或桨法的产品，可以直接使用相应的方法进行溶出方法学的开发，当然，如篮法溶出的过程中有碎屑堵篮网而影响溶出的现象，可以考虑改为桨法；对于漂浮的，中途更换介质的，建议考虑篮法；对于气泡影响溶出的产品，建议使用桨法。在桨法检查过程中，如有片剂或胶囊漂浮于液面或贴壁的现象，可使用沉降篮(Sinker)，以帮助制剂定位于中心位置，降低溶出差异。 溶出介质的选择 对于难溶药物，通常情况下，为得到可靠的溶出度数据，可以考虑加人表面活性剂，但一般不鼓励使用水一有机溶剂的溶出体系，除非有理由可证明单用水性介质无法得到体内外相关性，而水一有机溶剂的溶出体系可以获得体内外相关性。 根据溶出知道原则，一般需要筛选4个介质，水介质是必不可少的，然而水介质的变异性最大，因为：(1)不同来源的水质量不同，其pH是在一定范围变化的；(2)选择水为溶出介质时，原料药和辅料可能引起其pH发生变化：(3)水表面张力可能随处方中辅料发生变化。但是由于水廉价、易得，对于药物溶出速率与pH无关的制剂，水是适合的介质。同时，如果国家药品标准或药典标准中已选择水为检查介质，一般不必再改用其他介质，除非有确切的原因。 对于普通口服制剂的溶出行为考察需在pH1.2～6.8范围内进行评级。在方法的建立阶段，有必要对溶出前后的pH是否发生变化进行检查。指导原则推荐的四种介质分别为：盐酸溶液(常用浓度0.01～0.1 mol/L )、醋酸盐缓冲液(pH 3.0～5.5)、磷酸盐缓冲液(0.05mol/L，pH 4.0～6.8)和纯水。其中三种pH值的缓冲液，优选0.1N盐酸，pH4.5和pH6.8，如这三个pH值不适用，可以在相应的范围内调整，比如药物的PKa为5.8，我们可以选择PH5.0缓冲液，而不是PH4.5。介质体积优选500ml，900ml和1000ml，对于需要加表面活性剂的，还需要筛选表面活性剂的浓度。最常用的表面活性剂为吐温和十二烷基硫酸钠（SDS），一般以0.01%为起始剂量，慢慢往上递增，增加表面活性剂的浓度往往与转述相关联，0.01%SDS在75rpm的条件下可以溶出80%以上的情况，就没有必要将SDS增加至0.02%。 在此笔者要提一点，FDA溶出数据库中推荐的介质可能是体内体外相关性较好的介质，但很多时候却非高区分力的介质，这样的介质可以很好的映射药物的体内特征，但作为处方筛选时的一致性比对并不一定是最好的，与此同时，药典和质量标准收载的溶出方法，往往是为质量控制服务的，它能很好地反应批间产品的质量差异，作为处方筛选时的一致性比对也并不一定是最好的。所以如果有必要，我们要开发两套溶出方法学。 转速的选择 对于普通制剂，篮法转速一般选择50～100rpm，桨法转速一般选择50～75rpm。对于干混悬剂，通常选择25～50rpm，当然其它转速也可以选择，如有正当理由。例如，某产品在桨法50rpm的条件下，溶出差异较大，可以将转速上调至75rpm；如发现制剂存在结块、堆积现象，也可以上调至75rpm 以减少堆积，经过充分研究的基础上，如有必要，可增加至100rpm。但是，转速低于25rpm 和超出150rpm 通常是不被接受的，因为转速在25rpm以下导致水动力学行为不一致，而150rpm以上的转速，已经完全脱离模拟体内环境的意义。 方法完善 如第一个时间点的溶出量RSD大于20％ ，第二个时间点溶出量RSD大于10％ ，溶出结果就可以被认为具有高度变异性，数据不能有效反映制剂的质量，也不能使用相似因子进行溶出曲线的比对。在面对此种情况时，需注意分析和研究变异产生的原因，并尽可能降低变异程度。通常产生这种变异的原因可能有两种，一是制剂处方工艺自身，二是与溶出度检查方法有关，如直接崩解后形成堆积物或片剂黏附于容器壁上等。 巧对曲线 对于同一品种，不同的人开发的溶出方法不同，尽管都做到四条溶出曲线相似，但BE有的一致，有的不一致。为什么呢？因为如何巧妙对比溶出曲线是一门学问，它反映了制剂工作者的技术水平和工作态度。其实本人的阅历并不丰富，但本人擅于借他人的智慧来装点自己的大脑，再一次班门弄斧一下。 第一、不要死板硬套，一味苛求全部高分辨率的溶出曲线。因为很多产品在某些介质中根本不需要高分辨率的溶出曲线，例如西地那非，它是一个BCS 1类的产品，盐酸、pH4.5和水介质中15min的溶出都能大于85%，唯独pH6.8需要对比溶出曲线。此时，开发高分别率的pH6.8介质的溶出方法就没有多大意义，因为药物在胃里就已经完全溶出。有的人为了对高分辨率的pH6.8介质的溶出曲线死磕5min取样点，不断地改变处方，结果不是RSD%值太大，就是溶出速度无法与原研一致。笔者也不知道这样做的意义是什么，这是一个低BE风险的介质，况且笔者接受过好几次药监局的老师讲课，都不建议在5min时间点取样，又何必再难为自己呢。 第二、要仔细分析药物的药动学特征，某些产品需要高分辨率的溶出曲线，但有些人为了赶项目进度，认为地掩盖风险，刻意地降低项目的难度。尤其是BCS2类的速释片，比如氯吡格雷。因为是速释，释放较快，没有引起很多人的足够重视，溶出方法稍一简化，曲线很容易就对上了，但暗藏BE的风险却是最大的，况且氯吡格雷还是一个体内高变异的品种。 第三、对于肠溶片，一定要比对临界pH释放点的溶出曲线，尽管临界pH值的溶出介质曲线最难对，因为在该溶出介质中溶出最慢，溶出差异度被放到最大。不但如此，对于片芯是速崩型的肠溶片，在肠溶包衣膜破裂的时间点RSD%值往往特别大。遇到这种问题，最有效的办法就是尽量让药物在酸里泡足两个小时再到相应的介质中进行溶出，在肠溶包衣膜破裂的时间段，取样尽量密集一些，如有必要的话每2min，甚至每1min取样，这样可以有效降低单点的RSD%值。 第四、做制剂的人要关注不同批间原料的差异，尤其是晶型和粒度，有的时候晶癖对溶出的影响也很大。我曾经就遇到两个项目，一个是西地那非，一个是西那卡塞。对于西那卡塞我是最有感触，溶出曲线很快对上了，可是突然一天，合成提供的物料，无论怎么调整处方，溶出都偏快，后来去照显微镜才发现新提供的物料晶体比较碎，各种形状都有。仔细与合成沟通得知，合成部门想调整结晶工艺，在结晶的过程中没有自然降温，导致了结晶的过程比较剧烈，碎晶较多，形状不一。此项目给我的感触是做制剂的人不能闭着眼睛做制剂，要与合成的人员实时沟通，可以避免很多弯路。 结语 不知不觉间已经写成长篇大论，也不知在班门弄了多少次斧，本人工作经历有限，观点难免有偏颇，欢迎高手们补充和指正。此致！ |
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