王汝展院长：药物基因组学在精神科的临床应用与思考

2016年10月底，山东省精神卫生中心王汝展院长在全国精神病医院管理高级研讨会上做了主题为药物基因组学在精神科临床应用的报告，报告介绍了精神卫生事业在山东省的发展情况，以及药物基因组学的临床应用。

山东省精神卫生事业概况

目前，山东省拥有各级各类精神卫生机构149家，其中包括三级甲等精神专科医院10家。全省精神科床位达1.98万张，每万人拥有床位2.02张。临床精神科执业医师（含助理）2016人，平均每十万人有2.1名精神科医师。

自1984年起，山东省每十年组织一次精神疾病流调工作，最近一次于2015年完成，使用的筛查工具为GHQ-12，采用的诊断标准是DSM-IV及SCID-I。调查范围覆盖了山东省17地市中的49县（市、区）96村（居）。随机抽取年满18岁的样本27913人，完成调查27463人（不含各地市自查的扩大样本），抽样完成率超过98%，此外还对超过6000名儿童进行了问卷调查。调查发现山东省成年人中各类精神障碍的现患率为17.56%。

山东省精神卫生中心始建于1954年，1992年正式更名为山东省精神卫生中心，是全省唯一的省级精神卫生专业机构，三级甲等专科医院。现设床位750张，去年年门诊量达16.5万人次。中心为山东大学教学医院，精神病与精神卫生学硕、博培养点，承担全省精神疾病的医疗、教学、科研、社会防治、司法鉴定、对外学术交流和基层专业人员培训等任务。

山东省精神卫生中心是国内最早引进药物基因检测项目的精神专科医院之一，率先开展了药物基因组学的临床应用，实施精准医疗。截止8月底，发表相关文章6篇。

药物基因组学介绍

精准医学尚处于起步阶段，就目前的条件而言，真正的精准诊断还做不到，想在这方面有所作为尚需时日，但其中的药物基因组学部分在临床上的具备了较强的可行性和操作性。美国FDA就提出药物基因组学能在识别特定药物有/无应答、规避不良反应、优化药物剂量等方面扮演重要角色。美国心理学会也认为药物基因组学是近期可以提供给精神疾病患者的最有效和最具成本效益的方法。

药物基因组学主要研究基因如何影响个体对药物的应答。通过检测受检者的基因突变情况得知受检测者代谢酶、受体、转运体等的表型，通过不同表型对药代动力学（PK）和药效动力学（PD）的影响，预测一些药物疗效和不良反应风险。基于基因信息的个体化用药有助于实现收益最大化，风险最小化。

精神科药物主要经过P450酶（CYP450）代谢，主要包括CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4等。这些代谢酶的表型不同，适用的药物剂量也不同。

P450酶的活性由基因型决定，同时受抑制剂或诱导剂的影响，根据酶活性的不同，同一种酶可呈现不同的表型，包括EM（正常代谢型）、IM（中间代谢型）、PM（慢代谢型）、UM（超快代谢型）等。其中，经CYP2D6和CYP2C19代谢的药物最多，进行检测的意义也最大。

药代动力学受CYP2D6表型影响的药物最多，研究表明抗抑郁药中的地昔帕明、丙咪嗪、多虑平、去甲替林、帕罗西汀、阿米替林、氟西汀、度洛西汀、米氮平、文拉法辛、安非他酮等药物的使用剂量都应根据CYP2D6表型作出调整；抗精神病药中的氟哌啶醇、甲硫哒嗪、奋乃静、利培酮、氯氮平、奥氮平、阿立哌唑等亦是如此。

CYP2C19参与了文拉法辛、依替唑仑、多虑平、安定、吗氯贝胺、舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰、氯氮平、氯丙咪嗪、阿米替林、丙咪嗪等药物的代谢。在使用以上药物时，也应根据CYP2C19表型做出相应的剂量调整。

慢代谢型患者由于酶活性降低甚至丧失，可能导致药物在体内蓄积从而产生不良反应；超快代谢型患者由于酶活性增高，可能导致药物清除加快，血药浓度降低，影响药物疗效。

除了预测代谢酶对药物代谢的影响，药物基因组学还能通过基因多态性对受体、转运体等的影响预测精神疾病的治疗结局：

因为药物基因表型对疗效影响较为明显，美国FDA已将药物基因组学纳入上市前早期临床研究评价和药品标签。FDA已经在超过160种药物的说明书中加入了基因组学信息，其中包括35种精神科药物。那么药物基因检测临床应用效果如何呢？国外一项精神科门诊重型抑郁障碍的药物基因检测支持治疗临床应用研究显示：药物基因检测指导治疗可显著改善抑郁症患者治疗结局！

另有加拿大调查显示，168名使用过药物基因检测的临床医生中，超过八成认可基因检测对精神科用药的指导意义。

开展情况

山东省精神卫生中心已经开展了P450酶、转运体、风险基因等相关药物基因检测，涉及十余种精神科临床常用药物。

完成检测后，医院会给出基因检测指导个体化合理用药的报告，分析不同表型对药物代谢的影响，给出基于检测结果的用药指导意见。

截至今年8月，山东省精神卫生中心已有超过300人接受了药物基因检测，在240例接受CYP2D6基因检测患者中，75例为IM型（中间代谢型）占31.25%。IM型患者中，对汉族人群药物代谢影响较大的CYP2D6*10/*10型有67例，CYP2D6*10整体等位基因突变频率为48.75%，与国内外报道数据相近，可见开展药物基因检测是有必要的。

某女病区近期有42名精分患者接受了药物基因检测，其中单基因检测者19人，多基因检测者23人。41人检测了CYP2D6，16人检测了CYP3A5，11人检测了CYP1A2，20人检测了ABCB1。42名患者中，共有26人进行了药物剂量调整，18人进行了治疗方案的调整。16名患者疗效显著提高，其中有4例由治疗无效转为有效；13位患者通过治疗方案或药物剂量调整减少或规避了不良反应的发生。

未来展望

药物基因组学是精准医学的重要组成部分，精准医学的提出可能会让精神病学领域迎来一次根本性的变革。现代生物学的基本概念将融合到精神病学的知识基础中，这些快速发展的科学领域将为我们提供新的视角去探索正常/异常精神行为的神经和生理基础。未来精神疾病精准医学重点研究任务及方向包括：精准防控技术及模式研究、精神疾病分子标志物发现和应用、分子影像学等精准诊断、精神疾病临床精准治疗、数据挖掘和统计分析、电子健康档案研究、手机等移动健康设备应用等。

精准医学时代，我们应该实现政府、医院、高校、研究所、企业的五体联动，共同推动我国精准医学研究和发展：医生培养方面，强化继续医学教育管理，将精准医学作为专项纳入继续医学教育计划；围绕精准医学开展广泛的学术交流，提升精准医学研究和实践的广度和深度。医院建设方面，构建精准医学协作网络，搭建精准医学研究及实施平台；医院科研规划中加入精准医学内容，引导精准医学研究方向。协会联盟方面，壮大精准医学临床研究和应用联盟；主导/协助制定精准医学研究及实施指南或规范。政府政策方面，健全基因检测三类医疗器械的注册制度；设立更多基因检测技术应用示范中心；完善药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南。

当然，这一切构想的实施最终还是要落脚到医生上，药物基因检测对推动精神科药物治疗模式的转变具有重要意义。虽然药物基因检测的发展还有一些制约因素（医保政策、患者接受度等），但总体来说，药物基因检测对医院的发展还是有积极意义的。不仅可以提高药物的疗效，降低药品的不良反应，减少医疗风险，而且可以提升医院的学术科研水平，推动人才队伍建设。

通过推动精准医疗技术的实施，可以最终实现在恰当的时间给恰当的患者以恰当的药物和剂量。这一目标现在看来可能还有点遥远，但我们已经看到了曙光。更重要的是，我们已经迈出了脚步。