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作者：师杰，钟定荣，崔全才，陈杰 来源：诊断病理学杂志 【摘要】目的：探讨胰腺实性假乳头状瘤（SPTP）的临床病理特征及免疫组化表型。方法：对12例SPTP进行临床病理、免疫组化观察并随访2-44个月。结果：12例SPTP占同期胰腺肿瘤4.7%；男女之比为1：11；平均年龄29岁；仅6例有临床症状；其中6例大体呈囊实性，6例呈实性；7例有肉眼可见的完整包膜。镜下11例肿瘤见纤维性包膜；肿瘤由形态相对一致的中等大小细胞构成；部分细胞可见核沟；肿瘤细胞排列成实性巢片状、假乳头状，伴发囊性变，并可见灶性及成片的出血坏死，另见多种其他结构，包括嗜酸性小球、瘤细胞黄瘤样变、间质黏液样变、伴有异物巨细胞反应的胆固醇性针样结晶，部分有浸润周围胰腺的现象。瘤细胞vimentin、AAT弥漫（+），部分病例Syn、CD56、CD10、AE1/AE3、PR局部（+），CgA均（-）；嗜酸性小球PAS（+），且可抗淀粉酶消化；12例术后随访2-44个月，所有患者均术后无瘤生存，未发现复发及转移。结论：胰腺实性假乳头状瘤多发于年轻女性，具有多种组织学结构、细胞形态及多向分化的免疫组化表型。该肿瘤发展缓慢，生存时间长，但少数可复发、转移，为低度恶性肿瘤。 胰腺实性-假乳头状瘤（solid-pseudopapillary tumor of the pancreas，SPTP）是一种少见的胰腺肿瘤，曾有多种诊断名词，如实性-乳头状肿瘤、乳头状-囊性肿瘤、实性-囊性肿瘤、实性-囊性乳头状上皮肿瘤。该肿瘤的组织起源及肿瘤细胞的分化谱系至今尚不明确[1]。现报道我院收治的SPT患者2例，并就30种免疫组化抗体表达情况结合文献进行探讨其免疫表型及临床病理特征。 1、材料与方法 1.1 临床资料 例1：患者女性，29岁。因左中上腹部不适两个月，于2003年12月6日入院。体检：左中上腹部扪及包块，无明显压痛。ct检查示胰体尾部囊实性占位病变。2003年12月10日行胰体尾肿瘤切除术。手术所见：胰体尾部肿瘤12cm×10cm×10cm大小，与周围无黏连。 例2：患者女性，24岁。因上腹部不适一个月余，于2004年10月10日入院。体检：上腹部中央可见局限性隆起。脐下三横指至剑突下可扪及肿块，质韧、无明显压痛，占据上腹中央。b超检查示胰尾部实性、非均匀性肿块。2004年10月15日行胰尾肿瘤切除术，手术所见：胰尾部肿块15cm×15cm×12cm，累及横结肠及胃，易剥离。 1.2 方法 标本经10％的福尔马林液固定，常规取材，石蜡包埋，4μm厚切片，he染色、pas染色及sp免疫组化染色。免疫组化抗体及试剂盒均为福州迈新生物技术公司产品。每次染色设阴性及阳性对照。 2 结果 2.1 病理检查 例1：病理所见：肿物表面光滑，有包膜，切面实性为主，暗红色，中心部囊性。镜下见：肿瘤细胞大小一致，呈片状、网状、不规则小梁状排列，肿瘤细胞核圆形或卵圆形，一些细胞可见核沟，胞浆透明或嗜酸性。肿瘤细胞无明显异型性，核分裂像少见；部分区域瘤细胞围绕纤维血管排列，形成假乳头结构。部分区域见到大片出血、坏死。pas耐淀粉酶染色阳性。 例2：病理所见：卵圆形肿物，有部分包膜，切面实性为主，淡黄，质细腻，局灶出血、坏死及囊性变。镜下见：较为一致的卵圆形上皮样细胞，呈实性片状分布或形成乳头状结构，间质黏液水肿。局部大片出血，坏死，周围见到胆固醇结晶。pas耐淀粉酶染色阳性。 2.2 免疫组化 2例肿瘤细胞免疫表型均阳性的抗体有vimentin、aat、cd56、pcna、mmp9、cerbb2、pgp。病例1部分细胞ck7、cd117、βcatenin阳性，病例2部分细胞syn、cd10阳性，2例均阴性的抗体有ck、ck19、ema、s-100、sma、cga、ct、pr、er、cd34、cd99、cd68、ki67、p16、topoii、p21、p53及p63。 2.3 随访 例1肿瘤无浸润、转移，经手术切除术后随访4年6个月无复发。例2肿瘤无转移及浸润，经手术切除后随访3年10个月无复发。 3、讨论 胰腺实性假乳头状瘤是franz于1959年首先报道[2]，截止目前我国共报道30余例。2000年who界定该肿瘤为胰腺实性假乳头状瘤并将其归类于胰腺上皮性肿瘤。 3.1 临床特征 sptp患者绝大多数为女性[2]，约占82％，患者平均年龄22岁。偶发于男性及老年妇女[3]。sptp患者没有特征性的临床症状及体征。部分患者因偶发上腹部包块，部分患者因上腹部不适或疼痛而就诊。b超和ct可见胰腺区囊实性肿块，但其确诊率不高。目前实验室诊断也缺乏特异性的依据，因此临床常误诊。 3.2 病理诊断 sptp可发生在胰腺任何部位。组织学上，sptp中瘤组织由实性区、假乳头区、囊性区混合组成。镜下可观察到单形性瘤细胞围绕纤维血管轴心形成特征性的假乳头结构。瘤细胞大小、形态一致，呈圆形或卵圆形，边界清，胞质丰富。核卵圆形或多边形，核仁少见，核染色质细，部分瘤细胞核皱折、核沟明显，核分裂相少见。常伴有广泛的出血坏死、间质黏液变性及泡沫细胞堆积等改变。pas耐淀粉酶染色阳性。肿瘤组织通常与周围胰腺组织分界清楚，有的肿瘤具有纤维性包膜，包膜可有钙化灶形成。本文2例组织学改变基本符合上述特征。 恶性sptp也称为胰腺实性假乳头状癌（spc），其组织学诊断目前仅依靠明确的神经及血管的侵犯和（或）伴有淋巴结及肝脏等脏器转移来诊断[4]。要强调的是即使没有明确的神经及血管的侵犯，sptp也要被认为具有恶性潜能。正因为如此，who将sptp归类为交界性（恶性潜能未定的）肿瘤。但即便是肿瘤局部复发或远处转移，手术可成功切除，远期效果同样可观。sptp预后较佳，因此诊断与鉴别诊断非常重要。本文2例无恶性特征，随访3-4年无复发。 3.3 免疫组化 3.3.1 肿瘤组织起源 sptp的组织起源及发病机制一直未明。有关组织起源的文献报道结果也不尽相同，有人认为该肿瘤可能来源于胰腺导管上皮或腺泡上皮[5，6]。电镜超微结构显示，肿瘤细胞有内分泌细胞、腺泡和导管的分化。本组2例免疫组化显示肿瘤细胞腺泡标记物（aat）阳性，上皮标记物（ck7）部分阳性，神经内分泌标记物（syn、cd56）和间质性标记物（vim）阳性，支持sptp来源于胰腺原始多潜能干细胞，具有多向分化能力的学说。本组病例1部分细胞cd117阳性，cd117是由ckit基因（4q11q21）编码的ⅲ型跨膜酪氨酸激酶受体家族成员，目前cd117已成为诊断胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，gist）不可缺少的参考指标，大部分病理医师可能会认为cd117是gist的特异性标记物，但最近的研究发现除gist外实际上多种肿瘤均表达cd117[7]。2007年杨芬等[8]在对胰腺干细胞分子标志物的研究中发现，cd117的编码基因ckit在部分胰腺导管上皮细胞中呈高表达，提示其可能是胰腺干细胞β细胞亚群的标志物。 3.3.2 与性激素的关系 sptp好发生于年轻女性，具有明显的性别和年龄特征，性激素可能在该肿瘤的发生发展中起重要作用，然而此方面文献报道并不一致。levy[9]、morales[10]曾报道，当sptp发生在女性妊娠期间，肿瘤生长加速。本组2例er及pr均为阴性。支持多篇文献报道女性激素在sptp发病机制中无意义的研究结果[11，12]。 3.3.3 多种组织学表达 文献报道sptp免疫组化cd56和cd10弥漫强阳性。本组2例cd56均弥漫阳性，与文献报道一致，而cd10仅病例2部分细胞阳性，其原因尚待探讨。此外，本组结果还发现2例肿瘤细胞pcna、cerbb2、mmp9、pgp均阳性，这在国内外的研究中未见报道。pcna主要存在于增殖性细胞（包括正常增殖细胞及癌细胞），它与细胞dna的合成关系密切，是反映细胞增殖的主要生物学指标，其阳性提示肿瘤细胞增殖活性较强；cerbb2具有酪氨酸激酶活性，在胚胎发育及上皮分化中起一定的作用，在上皮细胞中广泛表达，在体内参与细胞生长、繁殖、分裂及控制肿瘤的生长；基质金属蛋白酶mmp9也称iv型胶原酶或明胶酶b，主要功能为降解iv型胶原，此外，基质金属蛋白酶还具有调节和维持肿瘤细胞生长的微环境及调节血管生长等作用，国内外多项研究均证实，mmp9与肿瘤的侵袭和转移密切相关。本组2例pcna、cerbb2及mmp9均阳性，提示肿瘤细胞生长活跃，增殖活性强，有发生转移的可能，支持本瘤属于低度恶性，即使临床表现及病理形态是良性病变也应考虑潜在的恶性。pgp是atp依赖的转运子超家族的一员（atp-binding cassette，abc），pgp的功能主要是多药耐药性。在很多恶性肿瘤中均存在着高表达的pgp，有研究显示检测出pgp，就预示该肿瘤患者有一个较差的预后。这一现象提示人们pgp可能参与了肿瘤的生长、发育信号分子运动的过程。由于pgp的表达揭示了一个不良的预后，因而认为pgp的表达预示着肿瘤有恶性行为[13]。但曾恒等[14]的研究发现pgp是一种标志较低增殖能力并促分化的因子，这与sptp的生物学行为似乎很接近。本组病例1还显示βcatenin阳性。βcatenin是一种多功能蛋白质，它与上皮细胞钙黏蛋白（ecadherin）结合，在细胞细胞黏附中起重要作用；同时它又是wnt信号途径的重要成分，与许多人类肿瘤的发生密切相关。tanaka等[15]运用基因测序技术检测到18例sptp中15例有βcatenin基因的点突变。此后，abraham等[16]也比较了sptp和胰腺导管腺癌的多个基因的突变和表达情况，证实90%sptp有βcatenin基因的点突变。tanaka和abraham等的研究都揭示了βcatenin突变所引起的wnt信号通路的异常可能在sptp的肿瘤发生发展中有重要意义。但研究人员至今无法确定sptp主要发生于年轻女性的关键机理所在。因此，sptp的组织起源、明显性别倾向和确诊的分子标记等难题的解决都有待分子病理学的进一步研究。 3.4 鉴别诊断 ①内分泌肿瘤：好发于女性，且sptp的实性区与内分泌肿瘤相似，瘤细胞形态一致，呈菊形团样、腺泡样或实性排列。但内分泌肿瘤缺乏典型的假乳头状结构及出血、退行性变。pas阴性，免疫组化aat和vim为阴性。②胰腺腺泡细胞癌：此肿瘤肿块呈局限性结节状或多囊状，瘤细胞呈腺泡或小梁状排列，无假乳头状结构及广泛出血坏死区。免疫组化ck和胰酶阳性。③胰母细胞瘤：常发生于儿童，特别是10岁以下的儿童。组织学显示未分化区、导管区、腺泡区以及特征性的鳞状上皮岛。缺乏sptp特征性的假乳头状结构。免疫组化胰酶阳性，而vim阴性。 参考文献：（略） |
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