2016版WHO膀胱肿瘤新分类解读

作者：黄文斌 , 程亮

自2004年WHO出版了泌尿系统和男性生殖器官肿瘤分类以后，至今已超过10年[1]。在这期间一些分子生物学技术的应用和病理医师及泌尿外科医师的共同努力，对泌尿系统及男性生殖器官肿瘤分类有了一些新的认识。新版WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤分类》已于2016年2月份出版，新分类仍然将泌尿系统及男性生殖器官肿瘤分为肾脏肿瘤、泌尿道肿瘤、前列腺肿瘤、睾丸和睾丸旁肿瘤及阴茎肿瘤5个部分[2，3]。本文主要对2016版膀胱肿瘤新分类进行解读。

　　一、浸润性尿路上皮癌的组织学亚型变化

　　与2004版膀胱肿瘤分类相比，浸润性尿路上皮癌组织学亚型在2016版中有了一些变化(表1)。主要表现在以下几个方面：

2004版和2016版浸润性尿路上皮癌组织学亚型的比较

　　1．浸润性尿路上皮癌伴多向分化：

　　新版中将浸润性尿路上皮癌伴多向分化放在一起描述，包括伴鳞样分化、腺样分化和滋养层分化。浸润性尿路上皮癌常伴有多向分化，且多与高级别和局部进展有关[4]，包括向鳞状细胞、腺体、小细胞，甚至滋养层或内胚窦细胞分化。鳞状分化是最常见的多向分化，可见于约40%浸润性尿路上皮癌中，其定义为肿瘤细胞内存在细胞间桥和/或角化。研究证实鳞状分化与人乳头状瘤病毒(HPV)感染无关。活检或经尿道切除标本中见有鳞状分化常提示可能存在局部进展性疾病，但尚无足够资料表明其与膀胱切除后癌症特异性生存率低有关。另外，有限研究显示鳞状分化可预测肿瘤对放疗和化疗的敏感性减低。腺样分化定义为肿瘤内形成腺体，约18%膀胱浸润性尿路上皮癌可有腺样分化。腺样分化最常表现为肠型特征，腺体类似于普通性结肠腺癌，也可表现为伴或不伴印戒细胞特征的黏液腺癌。免疫组织化学上，腺样分化区域表达肠型标志物(CDX2和CK20)，有些病例也可表达尿路上皮标志物(p63、GATA3和高相对分子质量CK)。腺样分化必须与尿路上皮癌中的假腺样腔隙区分。腺样分化的预后意义还不清楚，有限资料显示这类肿瘤表现为更加进展期疾病，但不是一个负性的预后预测因子。在常规染色切片中很难确定尿路上皮癌伴滋养层分化，其组织学特征为单个的肿瘤性巨细胞类似于合体滋养层细胞，罕见情况下肿瘤无法与绒癌区分。β人绒毛膜促性腺激素(HCG)免疫组织化学染色可见于35%形态学不显示滋养层分化的尿路上皮癌中，且β-HCG表达与肿瘤的较高分级和分期有关。

　　2．巢状尿路上皮癌内容扩大：

　　2004版WHO分类中，巢状尿路上皮癌不包括大巢状尿路上皮癌，2016版将大巢状尿路上皮癌包括在巢状尿路上皮癌中。巢状尿路上皮癌(包括大巢状)是浸润性尿路上皮癌的一种细胞形态温和的变异型，其常见的组织学特征为增生紊乱的尿路上皮形成分散到融合拥挤的细胞巢，位于尿路上皮下。其变异的特征有小管、微囊形成和大巢状结构。这种亚型的尿路上皮癌的细胞核不典型性轻或缺乏，病变基底部可见一定程度的细胞学不典型性，而且在肿瘤与间质界面常可见到肿瘤不规则浸润。间质通常为黏液样，局灶有促纤维反应或缺乏间质反应。该亚型应与肾源性腺瘤和von Brunn巢鉴别。与巢状尿路上皮癌中的细胞巢相反，肾源性腺瘤中的小管衬覆单层立方、柱状或靴钉样细胞。多个小的细胞巢融合和基底部浸润性生长有助于旺炽性von Brunn巢与巢状尿路上皮癌的鉴别。大巢状亚型尿路上皮癌是近年来描述的尿路上皮癌的一种亚型，其形态学特征为肿瘤细胞巢大，但肿瘤细胞形态非常温和(图1)，由于其形态类似于良性的尿路上皮增生性病变，尤其在浅表经尿道切除或冷冻活检中可能被过低诊断或误诊。大巢状尿路上皮癌可通过固有肌层侵犯、不规则浸润性细胞巢或间质反应而与伴内翻性生长的非浸润性尿路上皮癌鉴别。免疫组织化学对该亚型诊断帮助不大，免疫表型与普通性尿路上皮癌相同，表达GATA3、p63、34βE12、CK7和CK20。TERT促进子甲基化检测对于特别疑难病例可能有价值。虽然巢状尿路上皮癌的预后与同分期的普通性尿路上皮癌相同，但由于其常表现为高分期疾病，因此总体预后较差。

　　3．浆细胞样尿路上皮癌：

　　2004版WHO分类中将这一类型命名为淋巴瘤样和浆细胞样变异型，而在新版中命名为浆细胞样/印戒细胞/弥漫型尿路上皮癌。浆细胞样尿路上皮癌是由类似于浆细胞和/或单核细胞的细胞组成。膀胱镜下，膀胱黏膜常表现为水肿，表面病变不明显。肿瘤特征性表现为疏松或黏液样间质内存在单个黏附性差的恶性肿瘤细胞。肿瘤细胞胞质透亮或嗜酸性，细胞核位于中央或偏位，细胞核染色深，核仁小，轻度细胞学不典型性(图2)。除了浆细胞样形态外，还可以见到伴或不伴胞质内黏液的印戒细胞样形态，但总是不伴有细胞外黏液。文献中报道的不伴有细胞外黏液的膀胱印戒细胞癌应归类为浆细胞样尿路上皮癌中。免疫组织化学上，肿瘤细胞表达细胞角蛋白(CKpan、CK7、CK20和34βE12)、p63、GATA3、uroplakinⅡ和Ⅲ，大多数肿瘤细胞显示E-cadherin膜失表达，不表达淋巴细胞标志物，但表达CD138。临床上，大多数浆细胞样尿路上皮癌表现为进展期疾病，可有膀胱和内脏器官弥漫性和深部累及，具有较高的腹膜播散和膀胱切除术切缘阳性率。与普通性尿路上皮癌相比，浆细胞样尿路上皮癌总体预后差，具有较高的复发率和病死率。

　　二、非浸润性尿路上皮肿瘤中分类变化

　　与2004版WHO分类相比，2016版对非浸润性尿路上皮肿瘤增加了恶性潜能未定的尿路上皮增生和尿路上皮异型增生，同时删除了尿路上皮增生。恶性潜能未定的尿路上皮增生定义为尿路上皮明显增厚，但无或轻度细胞学不典型，无真性乳头形成。该病变最常见于曾有尿路上皮乳头状肿瘤病史的患者随访性膀胱镜检查中，很少出现镜下血尿和尿道梗阻症状。膀胱镜下表现为水疱样、乳头状、凸起状、广基、分叶状或不规则形。组织学上，增厚的尿路上皮排列成不同高度的狭窄的波浪状黏膜皱褶，黏膜皱褶可呈帐篷状或宽阔，缺乏乳头状尿路上皮肿瘤中的真性纤维血管轴心形成的乳头，细胞呈轻度不典型性(图3)。当病变为完全扁平时，尿路上皮明显增厚(通常≥10层)和/或细胞密度增加伴轻度细胞不典型性。恶性潜能未定尿路上皮增生可孤立存在(患者通常曾患有乳头状尿路上皮癌)或邻近于低级别乳头状尿路上皮癌。有些可能为乳头状肿瘤的侧向扩展。一些研究认为该病变为一种克隆性病变，可能是低级别乳头状尿路上皮肿瘤的非常早期表现。随后发展为尿路上皮肿瘤的5年实际风险概率近40%。因此，病理报告中建议临床随访。尿路上皮异型增生是一种膀胱癌的扁平性病变，该病变具有明确的细胞学和结构异常，但缺乏尿路上皮原位癌的诊断标准。由于其罕见为新发病变，而且存在明显的观察者之间的重复性差，以及缺乏其与原位癌之间的关系，因而，对该病变从形态学上难以准确分类。

　　除了增加恶性潜能未定的尿路上皮增生外，在非浸润性乳头状尿路上皮癌中，2016版增加了伴内翻性生长方式的乳头状尿路上皮癌。该肿瘤组织学特征为尿路上皮向上皮下呈分支和相互吻合的条索状，有些为膨胀性表现，上皮-间质界面光滑。该类型肿瘤的细胞学和结构特征类似于低级别和高级别尿路上皮癌，缺乏间质反应，间质-上皮界面保留有血管和不累及肌层(图4)。

　　三、腺样肿瘤中分类变化

　　2004版WHO分类中，膀胱腺癌分为非特指型腺癌、肠型腺癌、印戒细胞癌、黏液腺癌、透明细胞腺癌、肝样腺癌和混合型等多种类型。但在2016版WHO分类中，膀胱腺癌分为非特指型腺癌、肠型腺癌、黏液腺癌和混合型腺癌4种类型。肠型腺癌形态学类似于胃肠道腺癌，腺体衬覆假复层分泌黏液的上皮和有中央性坏死，肿瘤细胞有不同程度多形性。黏液腺癌中肿瘤细胞形成细胞巢漂浮在丰富的细胞外黏液池中，有些病例黏液池内可见具有印戒细胞形态的单个肿瘤细胞。由肠型和黏液腺癌组成的腺癌为混合型腺癌，是膀胱最常见的腺癌类型。如果肿瘤不具有上述任何特异性类型则归类为非特指型腺癌。2016版WHO分类中，对绒毛状腺瘤的描述增加。绒毛状腺瘤是泌尿道和脐尿管罕见的良性肿瘤，形态学类似于结肠的绒毛状腺瘤(图5)。大多数绒毛状腺瘤中的腺上皮显示低级别异型增生，但也可表现为高级别异型增生。该肿瘤常伴有肠上皮和鳞状上皮化生和腺囊性膀胱炎，肿瘤细胞表达CK7、CK20、CDX2，可异常表达前列腺抗原(P501S和PSMA)，但不表达GATA3、前列腺特异性抗原(PSA)和前列腺酸性磷酸酶(PSAP)。单纯性绒毛状腺瘤是良性肿瘤，切除后不会复发或进展，但肿瘤应完整送检进行病理学检查以排除伴随的腺癌。

　　四、发生于膀胱憩室的肿瘤

　　近14%膀胱憩室患者可发生上皮性肿瘤，约占所有膀胱肿瘤1%。膀胱憩室由于具有独特的临床情况和解剖学特征，一些重要的问题在2004版WHO分类中并未涉及。大多数膀胱憩室发生的肿瘤来源于获得性憩室，憩室壁仅由尿路上皮和固有层组成，除了紧邻憩室的膀胱壁外无固有肌层。因此，膀胱憩室发生的肿瘤，病理分期无pT2期，不同于膀胱发生的肿瘤。膀胱憩室发生的肿瘤近50%为非浸润性肿瘤，可表现为乳头状或扁平型。浸润性肿瘤中，大多数为普通性尿路上皮癌(图6)，其余可表现为变异的形态学或混合性组织学特征。

　　五、脐尿管癌诊断标准、肿瘤名称及分期改变

　　2016版WHO分类对脐尿管癌的诊断标准、肿瘤名称及分期均进行了修改。脐尿管腺癌的诊断标准采用了Gopalan等[5]提出的诊断条件：(1)肿瘤位于膀胱顶部和/或前壁；(2)肿瘤中心位于膀胱壁内；(3)膀胱顶部或前壁外缺乏广泛的腺性膀胱炎和囊性膀胱炎；(4)缺乏其他部位已知的原发灶(图7)。对于脐尿管上皮性肿瘤的分类，则采用Amin等[6]提出的分类并经过了修改。脐尿管癌的分期不同于膀胱癌的TNM分期，而是采用Sheldon分期系统[7]。

　　六、苗勒型肿瘤

　　2004版WHO分类中仅有透明细胞腺癌，2016年则将透明细胞腺癌归入苗勒型肿瘤内，这是由于这类肿瘤起源于已经存在于膀胱的苗勒型前驱病变如子宫内膜异位症和罕见的苗勒病。苗勒型肿瘤包括了透明细胞癌和子宫内膜样腺癌，二者的形态学特征类似于女性生殖道苗勒起源的透明细胞癌和子宫内膜样腺癌(图8)。免疫组织化学上，透明细胞癌表达CAM5.2、CK7、上皮细胞膜抗原、PAX8、HNF1β、AMACR和CA125，同时也可表达CD10、uroplakin、CK20、Leu-M1、PAX2和癌胚抗原，但不表达PSA、PSAP、p63、34βE12、ER、PR和GATA3，Ki-67增殖指数较高和p53阳性表达。子宫内膜样腺癌免疫组织化学与卵巢和子宫的子宫内膜样腺癌相似。膀胱透明细胞癌开始认为是一种侵袭性肿瘤，尽管缺乏长期随访结果，但因该肿瘤常处于低分期(T1-2)，特别是伴有外生性生长，因而，如果经过侵袭性治疗预后可能较好。子宫内膜样腺癌的预后由于缺乏相关资料而难以评估。

　　七、神经内分泌系统肿瘤变化

　　与2004版WHO分类相比，2016版WHO分类增加了大细胞神经内分泌癌。膀胱大细胞神经内分泌癌罕见，文献中仅有少数病例报道。该肿瘤是一种高级别肿瘤，HE染色显示神经内分泌特征、核分裂象多和免疫组织化学证实有神经内分泌分化(图9)。大多数文献报道膀胱大细胞神经内分泌癌具有侵袭性临床过程，常伴有转移。副神经节瘤中增加了基因方面的研究，SDHA和SDHB基因突变近来可见于膀胱副神经节瘤中，它们突变与SDHB免疫组织化学表达缺失密切相关，且SDHB突变的副神经节瘤容易发生转移。

　　八、黑色素细胞肿瘤变化

　　2016版WHO分类中，对于膀胱黑色素细胞肿瘤病变除了黑色素瘤和痣外，增加了黑变病这一疾病。泌尿道黑变病罕见，是由于含有黑色素的上皮细胞或者上皮内和上皮下固有层内存在含有黑色素的巨噬细胞而致。组织学上，膀胱黑变病表现为尿路上皮内含有黑色素或者上皮内巨噬细胞含有黑色素颗粒，该病需与黑色素瘤鉴别，也需要与含铁血黄素和脂褐素沉积相鉴别。膀胱黑变病被认为是一种良性病变，由于报道病例少，一些作者建议应进行随访。

　　九、间叶性肿瘤分类变化

　　在2016版WHO分类中，膀胱间叶性肿瘤分类中增加了炎性肌纤维母细胞肿瘤和血管周上皮样细胞肿瘤。炎性肌纤维母细胞性肿瘤是一种纤维母细胞和肌纤维母细胞来源的肿瘤，可发生于膀胱任何部位，组织学上通常存在3种结构：黏液样背景内疏松的星状细胞伴炎性细胞浸润、束状排列的梭形细胞和散在的富于细胞的胶原化区域。肿瘤表面常可有溃疡形成伴坏死，但肿瘤内坏死罕见。肿瘤内可见较多核分裂象，但异常核分裂少见(图10)。免疫组织化学上，肿瘤细胞表达平滑肌肌动蛋白和结蛋白，常异常表达CK。60%病例表达间变性淋巴瘤激酶(ALK)1，可有助于与其他梭形细胞肿瘤的区分。膀胱炎性肌纤维母细胞性肿瘤可复发，复发率约25%，罕见转移。血管周上皮样细胞肿瘤是一种显示黑色素细胞和平滑肌细胞分化的肿瘤，肿瘤细胞呈梭形或上皮样，排列成束状和巢状，胞质透亮和嗜酸性，血管明显和血管周硬化。该肿瘤可分为良性和恶性，当肿瘤最大径<5 cm；低核级别和细胞密度；缺乏浸润、坏死和血管侵犯应考虑为良性，而当肿瘤显示上述特征的2个或以上时应诊断为恶性。免疫组织化学上，肿瘤细胞表达肌特异性肌动蛋白、hmb45、melan="">

　　以上所述是2016版膀胱肿瘤WHO分类中的一些主要变化，反映了近年来膀胱肿瘤病理方面的新进展，是目前人们对膀胱肿瘤的新认识。由于膀胱肿瘤组织学的多样性以及尿路上皮癌分级上尚存在一定的主观性，新分类中的分级是否有价值还需要循证医学来验证。随着新分类在日常工作中的应用，可能会出现一些新问题，这必将导致在未来的新版本中得到体现。相信届时定会有新的更新。

　　参考文献

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　　[3] MontironiR,ChengLScarpelliMet al.Pathology and genetics:tumours of the urinary system and male genital system:clinical implications of the 4th edition of the WHO classification and beyond[J].Eur Urol,2016,In press.pii:S0302-2838(16)00268-2.DOI:10.1016/j.eururo.2016.03.011.

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　　[7] SheldonCA,ClaymanRV,GonzalezR,et al.Malignant urachal lesions[J].J Urol,1984,131:1-8.