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【说明】本文由台湾荣民总医院陈世昌教授提供，张福志粗校。 引言 膀胱癌是涉及泌尿系统的最常见的恶性肿瘤。尿路上皮癌（移行细胞）是美国和欧洲的主要组织学类型，占所有膀胱癌的90％。在世界其他地区，非尿路上皮癌更为常见。更不常见的是，尿路上皮癌可以来自尿道的其他部位，包括肾盂，输尿管或尿道。 膀胱肿瘤的病理将在这里进行回顾。这些不同肿瘤类型的临床方面将分别讨论。 美国病理学家学院（CAP）膀胱癌检查清单为活检，经尿道切除和膀胱切除术标本中的膀胱癌诊断和报告提供了指南。 分类 已经使用了几种系统对膀胱肿瘤进行分类和分类。 1972年世界卫生组织（WHO）提出的系统将乳头状瘤与I，II和III级乳头状移行细胞癌区分开来。 1998年，WHO和国际泌尿外科病理学家学会（ISUP）发布了尿路上皮（过渡细胞）肿瘤的共识分类系统。此方案的临床意义已通过后续研究验证，并于2004年被接受为标准分类方案。2016年世卫组织系统使用了相同的分类。 根据该系统，尿路上皮癌根据核再生的程度和结构异常分为低度和高度。除极少数例外（例如，巢状或管状变体）外，浸润性尿路上皮癌的细胞学特征很高。 膀胱解剖 — 膀胱壁由四层组成分类 已经使用了几种系统对膀胱肿瘤进行分类和分类。 1972年世界卫生组织（WHO）提出的系统将乳头状瘤与I，II和III级乳头状移行细胞癌区分开来。 1998年，WHO和国际泌尿外科病理学家学会（ISUP）发布了尿路上皮（过渡细胞）肿瘤的共识分类系统。此方案的临床意义已通过后续研究验证，并于2004年被接受为标准分类方案。 2016年世卫组织系统使用了相同的分类。 根据该系统，尿路上皮癌根据核再生的程度和结构异常分为低度和高度。除极少数例外（例如，巢状或管状变体）外，浸润性尿路上皮癌的细胞学特征很高。 膀胱解剖 — 膀胱壁由四层组成（图1）： ●上皮–上皮是膀胱的最内层上皮衬里。尿路上皮是膀胱癌的起源地。 ●固有层–固有层（膀胱上皮结缔组织）通过一层薄的基底膜与尿道上皮分开，并由包含血管和神经元结构的丰富结缔组织组成。平滑肌的小束束可以在固有层中发现，带有血管丛，可以是孤立的，也可以形成完整的或不完整的粘膜肌层。 ●固有肌层–固有肌层（逼尿肌）围绕固有层，并由不规则排列的粗大肌束组成。在小型活检中，固有层的肥大性肌肉黏膜的分束可能会与固有肌层的较大平滑肌束混淆，可能导致肿瘤分期的错误。脂肪组织也可以存在于固有层和/或固有肌层中。因此，脂肪中浸润性肿瘤的存在并不总是表明膀胱外扩张。 ●外膜或浆膜–固有肌外侧的骨膜脂肪组织被浆膜层覆盖。： （图1）正常膀胱的组织学 正常的膀胱组织学：尿路上皮（a）；固有层（b），具有肌层粘膜和粘膜下层；和固有肌（逼尿肌）（c）。 病理性肿瘤分期 — 尿路上皮癌病理分期中最重要的因素是浸润到膀胱深层和周围组织的程度（图1）。浸润深度并入了美国癌症联合委员会（AJCC）肿瘤，淋巴结转移（TNM）分类方案（表1）。第八版AJCC的原发性膀胱肿瘤（pT）分期与第七版相比没有变化。该信息对预后和治疗均具有重要意义。 大多数pT1肿瘤是高度乳头状尿路上皮癌，尽管很少诊断出低度肿瘤。从pT2到pT4尿路上皮癌的侵袭性更高。多项研究表明，pT1肿瘤的预后不如pTa肿瘤。但是，pTa和pT1肿瘤被归为“非肌肉浸润性”肿瘤，因为pTa和pT1病变均需保守处理。 固有层侵犯 — 识别尿路上皮癌侵犯固有层可能很困难。活检标本通常取向不良，碎片化和/或烧灼。在pT1疾病中，侵袭性灶的特征是在乳头状核和/或固有层中有尿路上皮的巢，簇或单个细胞（图2）。 侵袭性巢可诱导模拟恶性梭形细胞成分的增生基质反应，这一特征称为假肉瘤基质反应（图2）。此外，浸润性肿瘤的病灶可能与收缩伪影有关，模仿血管浸润（图2）。 尽管根据固有层侵袭的深度，WHO分类并未将pT1肿瘤转移，但一些研究表明，在粘膜之上和之下存在侵袭的肿瘤的预后差异。浸润性灶的最大大小似乎赋予了额外的预后价值。因此，如果可能的话，病理学家应提供固有层侵犯的程度。 固有肌层浸润 — 在更晚期，尿路上皮癌浸润固有肌层（pT2）（图3）或膀胱周围脂肪组织和邻近器官（pT3和pT4）（图4）。当尿路上皮癌浸润在厚厚的，明显的束状肌束之间时，可诊断为固有肌层侵袭（图3）。尿路上皮癌侵袭肌肉可能会或可能不会引起增生性基质反应。 病理报告应明确指出浸润深度的不确定性。即使是非侵入性疾病，病理学家也应注意活检标本中是否存在固有肌层，以提供有关切除是否充分的信息。经尿道切除的肿瘤标本中无固有肌层与残留疾病，复发和分期不足的风险增加有关。 脂肪组织通常存在于逼尿肌束之间。因此，活检中脂肪中仅存在肿瘤并不一定等同于浸润性脂肪。 膀胱癌可能会侵袭前列腺。前列腺的侵犯可能以几种不同的方式发生。肿瘤（原位扁平癌，乳头状癌或浸润性癌）可首先沿前列腺尿道粘膜和前列腺扩散，然后侵入前列腺间质（经尿道粘膜途径）。肿瘤也可能通过膀胱壁和前列腺根部直接侵入前列腺。肿瘤也可以侵入膀胱外脂肪，然后再延伸回前列腺。最后两条途径被认为是直接的透壁浸润。 AJCC第八版分期手册将膀胱癌的直接透壁扩展定义为T4疾病，并将其从前列腺转移到前列腺，并从pT4a分期状态排除了经尿道，粘膜和前列腺基质的浸润。然而，关于同时分期累及膀胱和前列腺尿道的尿路上皮癌的最佳方法的数据有限。对于患有较大的膀胱癌且已侵入整个膀胱壁厚度的患者，其次是累及前列腺间质，应将T4期分配给膀胱分期。在其他情况下，在两个部位均可见到尿路上皮癌的情况下，应分配单独的膀胱和前列腺尿道分期。 血管浸润- 血管浸润与不良的病理特征和根治性膀胱切除术的升级有关，因此很重要。建立血管入侵的存在是困难的（图片5）。尿路上皮癌通常与模拟血管浸润的基质回缩伪影有关。小心谨慎，应采用严格的标准。用于血管内皮标记物的免疫染色剂可用于困难和模棱两可的情况。 图1尿路上皮癌 表1膀胱癌TNM分期AJCC UICC第8版 （图2）固有层的侵袭 （A）在早期浸润性尿路上皮癌（浅表性疾病，pT1）中，浸润灶的特征是固有层（10x）内的巢，簇或单个尿道上皮细胞。 （B）侵袭性巢可能诱发间质增生基质反应（20x）。 （C）固有层内浸润性肿瘤的病灶可能与收缩伪影有关，模仿了血管浸润（40x）。 （图3）固有肌层的侵袭 AC，侵犯固有肌（逼尿肌）的尿道上皮癌（pT2）。（图4）脂肪组织的浸润 侵袭性膀胱脂肪组织（pT3）的尿道上皮癌。 （图片5）血管浸润 尿路上皮癌侵犯血管。 非侵袭性 尿路上皮 肿瘤 正常的尿路上皮粘膜是平坦的，由三至七个细胞层组成，尽管厚度取决于活检时膀胱扩张的程度。正常的尿道上皮细胞约为基质淋巴细胞大小的2至3倍（图片6）。 非侵入性尿路上皮病变分为扁平和乳头状亚组。 扁平病变 — 尿路上皮的扁平非侵入性病变包括发育异常和原位癌（CIS）。 发育不良/非典型性 — 当尿路上皮细胞的非典型增生异常改变不符合CIS标准时，可诊断为发育异常（低度尿路上皮内瘤变）。一些泌尿外科病理学家将“不典型增生”与“尿路上皮异型症不能排除不典型增生”相结合，这是由于他们的临床治疗策略相似，并且在诊断最终扁平癌时还存在已知的可重复性问题，这些均未达到CIS阈值。异型增生的区域通常与较高级别的膀胱肿瘤相关，在浸润性尿路上皮癌患者中，异型增生的发生率接近100％。无独联体或浸润性尿路上皮癌的原发性（新发）发育异常主要发生在中年男性，他们表现为有或没有血尿的膀胱刺激症状。 增生性病变显示出细胞极性的可变性丧失，伴有核拥挤和细胞学异型性（图片7A-C）。细胞可能具有稍大的细胞核，不显眼的核仁和稀有的有丝分裂（图7A）。非典型性程度可与无创，低度乳头性尿路上皮癌（LGPUC）所见。（请参见下面的“ LGPUC”。） 增生异常病变中尿路上皮的厚度通常是正常的（图7A-C），尽管它可能会增加（图7B）或减小。尿道上皮异型增生可能涉及冯·布伦巢。与正常出现的尿路上皮比较可以帮助评估核肿和极性丧失。多态性，突出的核仁和有丝分裂数目的增加表明对CIS的诊断。 在非侵入性乳头状肿瘤患者中发现异型增生表明尿路上皮不稳定，并且是潜在进展或复发的标志。从头异型增生发展为CIS或浸润性癌的比例在5％至 20％之间。 （图片6）。正常尿道上皮 正常的尿道上皮由三至七个细胞层组成。厚度根据膀胱扩张程度而变化。正常的尿道上皮细胞约为基质淋巴细胞大小的2至3倍。 （图片7A-C）尿道上皮发育不良 尿道上皮异型增生
尿道上皮异型增生
原位癌 - CIS是扁平病灶，其中表面上皮包含的细胞学恶性细胞。CIS是高级尿路上皮内瘤变的代名词。 从头（主要）CIS占尿路上皮肿瘤的不到1-3％。在浸润性尿路上皮癌的患者中，也有45％至65％的人发现了CIS区域。患有原发性CIS的患者通常在40多岁或50多岁，可能无症状或有排尿困难，尿频，尿急或血尿。尿路与CIS的多灶累及是常见的，可能是同步的也可能是异时的（图8）。内窥镜下，CIS的特征是不规则的充血性粘膜（图9）。 诊断CIS需要严重的细胞学异型性（图片10A-D）。尽管可能存在严重程度范围，但核发育不全的程度与高级别乳头状尿路上皮癌（HGPUC）相同。极性可能会完全丧失，明显的拥挤和多态性（图片10B-D）。细胞核膨大，常增色，染色质粗糙或凝缩。 CIS中的大多数核至少是相邻基质淋巴细胞大小的四到五倍。大核仁可能存在。线粒体是常见的，可能是非典型的，并且可以延伸到上层细胞层。 赘生性改变可能或可能不涉及上皮层的整个厚度，并且可能存在伞状细胞。尿路上皮可能被剥落，厚度减小，正常厚度甚至增生（图10A-B）。 CIS中识别出不同的细胞学和结构模式。这些包括以多形大细胞，非多形大细胞，小细胞，粘着和页面状特征为特征的病变。膀胱内囊性膀胱炎和vonBrunn巢通常在膀胱内治疗后可被细胞恶性细胞完全或部分替代（图片10C-D）。细胞间凝聚力的丧失可能导致表面剥落（剥夺性膀胱炎），恶性细胞进入尿液和尿液细胞学阳性（图11A-B）。 数据表明，与继发性CIS相比，从头CIS更容易发展为浸润性尿路上皮癌。 CIS和伴发性浸润性肿瘤患者的死亡率高于CIS和伴发性非浸润性肿瘤患者的死亡率。 乳头状病变—膀胱的非侵入性乳头状病变可以是良性的（尿路上皮乳头状瘤，倒置性乳头状瘤），具有恶性潜能（恶性程度低的乳头状尿路上皮肿瘤[PUNLMP]）或包含无创LGPUC或HGPUC。 PUNLMP，LGPUC和HGPUC通常伴有血尿，并且在男性中更为常见，诊断时的平均年龄在60年代。 在乳头状尿路上皮肿瘤中并不罕见地遇到等级异质性。1998年世界卫生组织（WHO）和国际泌尿外科病理学学会（ISUP）系统根据肿瘤中存在的最高等级来分配异质性肿瘤的等级（值得注意的是，该系统于2004年重新发布，没有发生重大变化，并在2004年被采用。世卫组织，2016年] 。尽管如此，还没有公认的定义或标准来提供对“升级”病变所需的最小焦点大小的定量估计。所使用的任意标准包括至少有5％的高级组织学存在，足以使原本为低级的病变升级。但是，不符合这些标准的病变对预后的影响尚不清楚。此外，低质量的数据表明，纯净的高级别乳头状癌与混合的高级别和低级肿瘤相比，具有不同的生物学行为，包括较高的疾病进展风险。需要进行其他长期随访研究，以确定异质性病变的预后影响，并在异质性乳头尿路上皮肿瘤中发现高度关注的焦点时，就可允许范围或百分比切除率达成共识。 尿道乳头状瘤 - 尿道乳头状瘤是良性外生性病变，其特征是简单的非分支性乳头状叶状体，内衬正常外观的缺乏非典型性尿路上皮。尿道上皮乳头状瘤占膀胱肿瘤的1-4％。男女比例为1.9：1。乳头状瘤倾向于在年轻患者中发生，并且可以在儿童中看到。典型的症状是血尿。 大多数尿路上皮乳头状瘤位于膀胱的后壁或侧壁，靠近输尿管口或尿道。尽管可能会出现多灶性肿瘤，但病变通常相对较小且单一。膀胱镜检查的外观与其他低度乳头尿路上皮肿瘤相同。 大多数乳头状瘤具有纤细的纤维血管柄（图12）。浅层伞状细胞通常很突出。嗜酸性细胞质和明显的空泡化是常见的发现。除伞状细胞外，尿道上皮异型不包括乳头状瘤的诊断。线粒体罕见或不存在。 尽管尿路上皮乳头状瘤很少会复发并发展为更高级别的疾病，但临床过程通常是有利的。 （图8）原位尿道上皮癌（CIS）
（图9）原位尿道上皮癌（CIS）
（图片10A-D）原位尿道上皮癌（CIS）
（图11A-B）原位尿道上皮癌
（图12）尿道乳头状瘤
AD：大多数乳头状瘤具有简单的非分支排列，纤细的纤维血管茎，主要有外生型。乳头状叶状体衬有正常出现的尿路上皮（20x）。 乳头状乳头状瘤 — 乳头状乳头状瘤是良性肿瘤，起源于上层粘膜并长成间质。 内翻的乳头状瘤仅占尿路上皮肿瘤的不到1％，通常在50多岁和60多岁的男性中被诊断出。血尿或刺激性症状很典型，尽管偶尔这些肿瘤会产生阻塞症状。大多数内翻的乳头状瘤是单发的，大小可变化至8 cm。大约70％发生在膀胱中，通常在三角骨中。内翻的乳头状瘤也可能发生在输尿管，肾盂和尿道中。在细胞镜下，这些是无柄的，有蒂的或很少有表面光滑的息肉状病变。 内翻的乳头状瘤的特征是正常尿路上皮细胞的吻合岛和绳索（图13）。病变的基底已被很好地限定。尿道上皮细胞可能广泛侵入固有层，但不能侵入肌肉膀胱壁。与其他乳头状尿路上皮肿瘤不同，脐带的外围部分显示出基底细胞呈息肉状（图13）。基质成分极少，且无炎症。经常出现非角化鳞状化生灶。细胞学上的异型性极小至不存在。有丝分裂图很罕见，仅在小梁的外围可见。 如果严格按照这些标准进行诊断，内翻性乳头状瘤是良性的，并且很少复发。在一些研究中，内翻性乳头状瘤有时与尿路上皮肿瘤的病史相关，并伴有或以后的尿路上皮肿瘤的风险略有增加。 PUNLMP — 低恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤（PUNLMP）与尿路上皮乳头瘤相似，但与后者的区别在于尿道上皮增厚。PUNLMP主要发生在膀胱的侧壁和后壁，靠近输尿管口。 PUNLMP的乳头是离散的，细长的，并被增厚的多层尿路上皮衬着，细胞学异型性极少或不存在（图14）。与正常相比，细胞密度增加。极性和伞状细胞层得以保留（图片14）。可能存在罕见的有丝分裂，但仅限于基底层。与非侵入性LGPUC相比，PUNLMP的特征在于缺乏肥大的增色核的单调，淡淡的细胞增殖。 PUNLMP经常复发（在30％至40％的患者中）。尽管由于疾病引起的分期进展和死亡率极少见，但也经常看到进展为LGPUC和HGPUC（29％）。 LGPUC — 非侵入性低度乳头状尿路上皮癌（LGPUC）的特征是尿道内衬乳头状叶的整体外观井然有序，但在结构和细胞学上的异型性方面容易辨认。 LGPUC主要涉及膀胱的后壁或侧壁。在大多数情况下，肿瘤是单个的，但可能存在两个或多个病变。 LGPUC的特征是细长，经常分支的乳头状叶状体，融合程度最低（图15）。细胞核均匀扩大，形状，轮廓和染色质分布略有差异（图15）。可能不明显的核仁。线粒体很少见，可能发生在任何水平，但通常仅限于下半部分。 LGPUC和PUNLMP的发现是分散的增色核和更多的稀有丝分裂图最好的区分。 如果肿瘤包含超过5％的高级别成分，则病变应归类为HGPUC。在罕见的病例中，高级别成分的含量少于5％，该病变被诊断为LGPUC，并有注释表明存在局灶性高级别肿瘤，其重要性尚不清楚。尽管复发是常见的，但侵袭进展很少见。在乳头状尿路上皮肿瘤中并不罕见地遇到等级异质性。 2004WHO（1998 ISUP/ WHO）系统建议根据肿瘤中存在的最高等级对异质性肿瘤进行分级。当前没有广泛接受的定义或标准来提供“升级”病变所需的最小焦点大小的定量估计。尽管已经提出了忽略少于5％的任意标准，但是该标准对预后的影响尚不清楚。从现有的几项研究中，有证据表明，纯净的高级别乳头状癌比混合的高级别和低级肿瘤具有不同的生物学行为或更高的疾病进展。 需要更多的长期随访研究来确定预后的影响，并确定异质性乳头尿路上皮肿瘤中高级别病灶的允许范围或百分比。 与PUNLMP相比，LGPUC的复发率更高（48％至77％对25％至47％）和进展（3％至11％对0％）。 HGPUC — 非侵入性高级乳头状尿路上皮癌（HGPUC）的特征是明显的结构和细胞学异常导致尿道内衬乳头状叶的无序出现。内窥镜检查的外观从乳头状到结节/实性无蒂病变。可能存在单个或多个病变。 HGPUC的结构异常和细胞学异型性很容易在低放大倍率下识别。乳头经常融合并分支（图16）。乳头内层的尿道上皮厚度可能有很大差异。单元通常不具有粘性。细胞学多态性的范围从中等到明显（图16）。与LGPUC相比，核极性，大小，形状和染色质模式有明显变化。核仁可能是突出的。在尿路上皮的所有水平上都经常看到有丝分裂图（图16）。乳头状核内部和病变底部均侵犯固有层，这是很普遍的现象，应尽力。 HGPUC有高度的进展风险；在出现时通常与浸润性疾病有关。 （图13）乳头状瘤
AB，在低功率（A，10x）下，源自上层粘膜的正常出现的尿路上皮的吻合索向下生长到基质中。在较高的功率（B，20x）下，帘线的外围显示出心房基底细胞，而中央部分则含有尿路上皮细胞。基质成分几乎没有，没有炎症。 （图14）低恶性潜力的乳头状尿路上皮肿瘤（PUNLMP）
在低功率（A，20x）下，PUNLMP的离散而细长的乳头被加厚的多层尿路上皮衬里，没有细胞学上的异型性。与正常尿路上皮相比，在高功率（B，40x）下，细胞密度增加。保留了细胞极性和伞状细胞层。 （图15）非浸润性低度乳头状尿路上皮癌（LGPUC）
在低功率（A，20x）下，LGPUC乳头状叶表现出频繁的分支和最小的融合。在较高功率下（BC，40x），尿道上皮细胞保持整体有序的外观，并易于识别细胞学特征。细胞核扩大；注意到形状，轮廓和染色质分布有轻微差异。 INVASIVE尿路上皮癌 侵入膀胱上皮癌，也被称为移行细胞癌，其特征在于超过所述基底膜（侵入图像17）。 组织学变异 — 尿路上皮癌倾向于多向分化。术语“变体”用于描述某种类型的肿瘤的明显不同的组织形态学表型。尿路上皮癌的微观形式的光谱现已扩大到包括几种不同的组织学变异。意识到这些异常模式对于避免诊断误解可能至关重要。通常，具有不同组织学特征的高级别乳头状尿路上皮癌（HGPUC）不会影响预后，尽管这些肿瘤通常具有不良的病理特征，并且在根治性膀胱切除术中存在固有肌层浸润和上翻的风险更高。此外，应始终考虑并排除单纯变种组织学引起的膀胱癌转移的可能性。下表列出了 2016年世界卫生组织（WHO）对尿路上皮癌的分类（表2）。 尿路上皮癌通常表现为鳞状或腺性分化，这在高级别和高分期病变中更为常见。 WHO分类识别几种不同的组织学亚型。 鳞状分化 - 鳞状分化存在于大约20％的膀胱尿路上皮癌和44％的肾盂肿瘤中（图18）。真正的鳞状分化需要角质化，细胞间桥或两者兼有的证据，并且在常规苏木精和曙红（H＆E）染色中应该很明显。鳞状上皮的分化似乎并不影响预后，尽管这些肿瘤对化疗和放射治疗的反应可能性较小，尽管最近的研究对这一概念提出了挑战。 腺分化 — 约6％的病例存在腺分化，定义为肿瘤的尿路上皮成分内存在真正的腺间隙（图19）。它可能由具有粘蛋白分泌的肾小管或肠腺组成。胞浆内粘蛋白不指示腺分化。尿路上皮癌中腺分化和粘蛋白阳性的存在并不影响任何给定阶段的预后。其对治疗的影响尚不清楚。 巢状亚型— 尿路上皮癌的巢状变体是罕见的侵袭性肿瘤，具有看似良性的外观，非常类似于浸润固有层的vonBrunn巢。识别该病变为恶性的有用特征包括肌肉浸润，不规则地侵入拥挤的巢以及病变深处非典型性增加的趋势（图片20）。有明显的男性优势。尽管进行了治疗，仍有70％的病例在诊断后三到四年内死亡。 在某些情况下，侵袭性巢是中型到大型的，它们通常是对逼尿肌的深度侵袭。肿瘤细胞在外观上看似温和，类似于巢状变型尿路上皮癌。这些肿瘤被称为大嵌套尿路上皮癌。它们在临床上与其他HGPUC相似。 微囊亚型— 尿路上皮癌偶尔表现出惊人的微囊样变化（图片21）。囊肿的直径范围从微观到最大1到2 mm，可能包含坏死物质或粉红色的淡淡分泌物（图片21）。囊肿内衬可能不存在，变平或尿路上皮，并可能向黏液细胞分化。根据定义，细胞学是乏味的。尿路上皮癌的微囊变体通常与巢状变体共存，与膀胱原发性腺癌无关。这种尿路上皮癌的模式没有明显的生物学意义。 微乳头亚型- 尿路上皮癌的微乳头变体很少。这些肿瘤通常是高级别的，处于晚期，并且预后不良。以男性为主，诊断的中位年龄约为70岁。 尿路上皮癌的这种罕见变体类似于卵巢浆液性癌。肿瘤表面显示出细长，细腻的乳头状和绒毛状突起，通常没有中央血管核心（图片22）。侵袭性成分的特征是组织缩回空间内包含许多微小的细胞巢或微妙的乳头，模拟淋巴空间。 为了提高观察者之间的诊断可重复性，对标准进行了完善。与浸润性微乳头尿路上皮癌的准确诊断具有最高关联的特征包括在同一缩回腔隙中存在多个没有血管核心的小巢，广泛的缩回和背对背的腔隙。其他重要的诊断特征是具有高度异型性的外周定向核和核轮廓（环形）扭曲的胞浆内液泡。 侵袭性微乳头尿路上皮癌总是侵袭固有肌层肌（图22），并且转移率很高。微乳头成分的百分比已显示是重要的不良预后因素。据报导，该肿瘤中激活细胞外域人表皮生长因子2（ERBB2 [HER2]）突变的频率很高，从而增加了使用ERBB2抑制剂进行靶向治疗的可能性。 淋巴上皮瘤样亚型— 报导了几例类似于鼻咽淋巴上皮瘤的尿路上皮癌病例（图片23）。这些肿瘤显示出男性优势，并倾向于在成年后期发生。与鼻咽淋巴上皮瘤不同，无论是通过免疫组织化学还是通过原位杂交，都未见到与爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）感染的关联。 上皮肿瘤细胞很大，排列成与单个未分化的肿瘤细胞合胞，细胞边界不清晰，多形性囊泡核，突出的核仁和许多有丝分裂。背景由突出的淋巴样浸润组成。鉴别诊断包括恶性淋巴瘤，伴淋巴样基质的低分化尿路上皮癌和低分化鳞状细胞癌。在有限的活检材料中，可能将小花性慢性膀胱炎与淋巴上皮瘤样癌相混淆。 当仅存在局灶性淋巴上皮瘤样癌时，应报告淋巴上皮瘤样癌的比例，其行为类似于相同级别和阶段的常规尿路上皮癌。淋巴上皮瘤样成分对化疗有反应。 浆细胞样/印戒细胞亚型— 在尿路上皮癌的淋巴瘤样和浆细胞样变体中，恶性细胞类似于恶性淋巴瘤或浆细胞瘤（图24）。仅报告了少数病例，其中大多数包含高度尿路上皮癌。 这些变体的组织学特征是在松散或粘液样基质中存在碟形，卵圆形到圆形的恶性细胞（图24）。肿瘤细胞具有偏心的细胞核和丰富的嗜酸性细胞质。除浆细胞样形态外，还可观察到无数个带有液泡的单细胞，可显示出带有或不带有胞浆内粘蛋白的印戒细胞。一些文献报导为膀胱印戒细胞癌的病例，特别是那些与细胞外粘蛋白无关的病例，现在被归类为浆细胞样癌（WHO2016）。这些肿瘤与细胞外粘蛋白的产生无关，这与带有印戒细胞的粘液性腺癌不同。肿瘤细胞表达通常的浆细胞标记syndecan-1（CD138），但它们也表达尿路上皮标记，例如GATA结合蛋白3（GATA3）。 E-cadherin通常会完全丢失。鉴别诊断包括淋巴瘤（浆细胞样），多发性骨髓瘤，恶性黑色素瘤，转移性癌，副神经节瘤，神经内分泌癌和横纹肌肉瘤。这些肿瘤的预后很差，并且与病理分期有关。大多数患者在就诊时患有局部晚期疾病，腹膜内扩散的风险增加。转移性疾病进展频繁，生存期往往很短。 肉瘤样亚型— 术语尿路上皮癌的肉瘤样变体应用于所有表现出上皮和间充质分化的形态学和/或免疫组化证据的双相恶性肿瘤。文献报导了100多例。最近的数据分析表明，所有膀胱癌中约有0.6％是肉瘤样癌和癌肉瘤。分子研究强烈认为，肉瘤样癌和癌肉瘤中上皮和间质成分都是单克隆来源。 浸润性尿路上皮癌的其他罕见组织学变异包括巨细胞，分化差，脂质丰富和透明细胞类型。 最常观察到的间充质成分是未分化的高级梭形细胞肿瘤。最常见的异源成分是骨肉瘤，其次是软骨肉瘤（图25），横纹肌肉瘤和平滑肌肉瘤。诊断时淋巴结和远处器官转移很常见。四分之三的患者在48个月内死于癌症。 鉴别诊断 - 尿路上皮癌鉴别诊断中可能出现的特定问题包括： ●尿路上皮癌的巢状变体很难与vonBrunn巢区分开。（请参见上面的“嵌套变体”。） ●在有限的压碎活检组织中，可能会将小花性慢性膀胱炎与淋巴上皮瘤样癌相混淆。（请参见上面的“淋巴上皮瘤样变体”。） ●在极少数情况下，具有腺分化的尿路上皮癌的腺成分增加了发生肾源性腺瘤的可能性。 ●男性分化不良的膀胱癌应增加患前列腺癌的可能性，特别是如果样品是从三角骨或膀胱颈获得的。免疫过氧化物酶染色可能非常有帮助。 GATA3，高分子量细胞角蛋白，p63以及细胞角蛋白7（CK7）和细胞角蛋白20（CK20）的阳性染色均有助于尿路上皮癌的诊断（图26），而对包括前列腺特异性抗原（PSA）在内的前列腺标志物具有反应性前列腺特异性酸性磷酸酶（PSAP），前列腺特异性膜抗原（PSMA）和NKX3.1有助于诊断前列腺癌。 （侵入图像17）。浸润性尿路上皮癌（UC） A：手术切除的膀胱的照片向前方打开，显示出尿道上皮癌累及输尿管口周围的粘膜。 B：膀胱壁的横截面，表明尿路上皮癌的透壁扩散生长。肿瘤浸润周围的脂肪组织。 C：浸润性尿路上皮癌的显微镜外观（20x）。 （表2）根据世界卫生组织改编的尿路上皮肿瘤分类
（图18）鳞状浸润性浸润性尿路上皮癌
细胞间桥和局部角质化的存在可以很容易地理解（20x）。 （图19）浸润性腺上皮癌
A，尿路上皮成分内真正的腺间隙的存在是尿路上皮癌（20x）中腺分化的特征。 B，以高倍数（40x）注意到真正的腺分化的顶端细胞质和更多位于基核的细胞。 鳞状细胞癌 的膀胱的鳞状细胞癌（SCC的）从尿路上皮衍生和特征在于纯鳞状细胞表型。在北美和欧洲，SCC占膀胱癌的比例不到5％。相比之下，膀胱癌总体上更为普遍，在世界血吸虫血吸虫病流行地区，SCC占病例总数的75％。 病理结果 - 大多数SCC为充满膀胱腔的大块，息肉状，实性坏死性肿块。典型的是在表面上存在坏死物质和角蛋白碎片。 膀胱的SCC在形态上与其他部位的SCC没有区别。浸润性成分可以很好地分化，鳞状细胞的岛显示出角质化，突出的细胞间桥和最小的核多态性（图片27）。分化较差的肿瘤的特征是明显的核多态性，仅是鳞状分化的明显证据。相邻扁平上皮中角质化鳞状化生的存在支持了SCC的诊断。 SCC通常呈现在后期。然而，根治性膀胱切除术与淋巴结清扫术似乎对部分患者的生存提供了显着的益处。 腺癌 囊腺癌是由纯表型腺组织学特征。这些肿瘤最常起源于膀胱尿路上皮（“非尿道腺癌”），而较少见于尿道残余（“尿道腺癌”）。 非尿道腺癌 — 非尿道腺癌通常发生在膀胱底部或穹me内，但它们可以出现在膀胱的任何位置（图片28）。 尿路上皮粘膜被具有明确核非典型性的腺结构所代替。根据组织学，膀胱腺癌可分为多种亚型，包括粘液性（24％），肠溶性（19％），印戒细胞（17％）和混合性（13％）；在28％的情况下，未指定特定的子类型。肠型类似于结肠腺癌。具有丰富粘蛋白的肿瘤和在粘蛋白中漂浮的肿瘤细胞被分类为粘液或胶体类型。原位腺癌可以单独发现，也可以与浸润性腺癌一起发现。 脐尿管腺癌 - 的脐尿管腺癌从脐尿管的残余衍生的，因此，通常涉及膀胱圆顶。尽管肿瘤可能是离散的，但它可能累及尿道残留，在前腹壁形成大量肿块。可以在腹部平片上找到钙化的粘液性病变。 需要临床相关性以区分尿道和膀胱非尿道腺癌。诊断尿道腺癌的标准包括： ●位于膀胱穹顶或前壁的位置 ●肿瘤与正常表面上皮之间的清晰界限 ●缺乏原位腺癌成分 ●邻近粘膜缺乏腺性膀胱炎 ●大部分肿瘤位于膀胱壁而不是管腔 ●排除继发于膀胱的其他地方的原发性腺癌 鉴别诊断 — 膀胱腺癌的鉴别诊断包括转移性疾病或直接扩散，通常来自结直肠癌或前列腺癌。继发受累比原发灶更常见[82-84 ]。（请参阅下面的“转移性癌症”。） 膀胱腺癌的免疫组织化学特征是可变的，与结肠腺癌的相似。因此，在大多数情况下对诊断没有帮助。在大多数膀胱腺癌中，细胞角蛋白20（CK20）阳性，而细胞角蛋白7（CK7）阳性是可变的。 在大多数继发于膀胱的大肠腺癌中已检测到β-catenin的免疫反应性，但在原发性膀胱肿瘤中未检测到。 小细胞癌 膀胱小细胞癌是恶性的，低分化神经内分泌肿瘤，所述肺的模拟小细胞癌。一项分子研究表明，小细胞癌和尿路上皮癌来自相同的克隆群体。因此，大多数作者认为膀胱小细胞癌是尿路上皮癌的特殊变体。膀胱小细胞癌的特征是侵袭性临床过程和不良预后。 小细胞癌有时表现为孤立的息肉状或结节性肿块，但它们可广泛浸润膀胱壁。膀胱的圆顶和侧壁是最常见的位置，尽管在大约5％的病例中它们出现在膀胱憩室中。 细胞小而均匀，胞质少，核成型，核细染色点，核仁不明显。线粒体可能是频繁的，并且凋亡是常见的（图片29）。大约一半的小细胞癌与尿路上皮癌相关，它们与鳞状细胞癌（图29）和/或腺癌的相关性较低。 大多数小细胞癌表达突触素，神经元特异性烯醇化酶（NSE）和CD56。嗜铬粒蛋白约占三分之一。甲状腺转录因子-1（TTF-1）在膀胱小细胞癌中经常是阳性的。鉴别诊断包括其他部位的转移性小细胞癌，恶性淋巴瘤，淋巴上皮瘤样癌，浆细胞样癌和低分化尿路上皮癌。 转移性癌症 膀胱可能受累于邻近部位的肿瘤直接 扩散 （继发受累）或远处转移[86,87 ]。继发性肿瘤约占恶性膀胱肿瘤的15％。从结肠或直肠（图30），前列腺和子宫宫颈延伸的癌症是最常见的，最常在膀胱颈和三角骨中发现。黑色素瘤和胃癌，乳腺癌和肺癌的转移性病变较少。 病变可模仿原发性尿路上皮癌或表现为多个粘膜下结节。多灶性，显着的血管受累，无粘膜异常以及异常形态应引起对转移性肿瘤的怀疑。具有较少的组织学特征的肿瘤，例如不良或未分化的高级肿瘤，需要进行免疫组织化学检查。 小结 膀胱肿瘤是根据世界卫生组织（WHO）2016模式进行分类的。在WHO系统中，根据核再生不良的程度和建筑异常将尿路上皮癌分为低度或高度。 尿路上皮癌的病理分期中最重要的因素是浸润到膀胱和周围组织的更深层的程度。该信息对预后和治疗均具有重要意义，并被纳入肿瘤，淋巴结转移（TNM）分期系统。 最常见的膀胱肿瘤病理是尿路上皮，鳞状细胞癌和腺癌： ●浸润性尿路上皮癌，以前称为移行细胞癌，其特征是浸润到基底膜外。尿道癌是美国和欧洲最常见的膀胱癌形式。 ●膀胱鳞状细胞癌源自尿路上皮，其特征在于具有纯鳞状细胞表型。在北美和欧洲，鳞状细胞癌仅占膀胱癌的5％。（请参见上面的“鳞状细胞癌”和“非尿路上皮膀胱癌”。） ●膀胱腺癌的组织学特征是纯腺表型。这些肿瘤约占膀胱癌的2％，最常见于膀胱尿路上皮，较少见于尿from残留。 （图片20）浸润性尿路上皮癌，巢状变体
在低功率（A，10x）下，尿路上皮癌的巢亚型的特征是巢拥挤，外观看似平淡，不规则地侵袭肌纤维。在较高功率下（B，20x），细胞学异型性增加，特别是在病变的较深部分。 （图片21）浸润性尿路上皮癌，微囊亚型
A）在低功率（20x）下，浸润的尿路上皮癌肿瘤的微囊亚型可能会显示出惊人的囊样。 B）高倍数（40x）时，囊肿含有坏死物质或粉红色分泌物。囊肿内壁可能变平或不存在。 （图片22）浸润性尿路上皮癌，微乳头亚型
A：UC的微乳头亚型的特征是具有高级细胞学特征的细乳头。坏死（右下）通常存在（20x）。 B：乳头通常包含在组织缩回空间内，模拟淋巴空间（40x）。 （图片23）浸润性尿路上皮癌，淋巴上皮瘤样亚型
尿路上皮癌的淋巴上皮瘤样亚型的特征是未分化的细胞片具有大的细胞核，在明显的炎性背景下胞质边界不清晰。 （图24）浸润性尿路上皮癌，浆细胞样亚型
尿路上皮癌的浆细胞样亚型的特征是脐带或单个恶性细胞具有嗜酸性的细胞质和偏心放置的扩大的增色核。 （图25）浸润性尿路上皮癌，异源性肉瘤样变
肉瘤样尿路上皮癌，未分化的高级梭形细胞瘤，具有软骨肉瘤的异源成分（右）。 （图26）浸润性尿路上皮癌：免疫组化特征
浸润固有肌层的脐带和单个尿路上皮癌细胞对CK7（A，20x）和CK20（B，20x）表现出弥散的强细胞质反应性。 鳞状细胞癌 的膀胱的鳞状细胞癌（SCC的）从尿路上皮衍生和特征在于纯鳞状细胞表型。在北美和欧洲，SCC占膀胱癌的比例不到5％。相比之下，膀胱癌总体上更为普遍，在世界血吸虫血吸虫病流行地区，SCC占病例总数的75％。 病理结果 - 大多数SCC为充满膀胱腔的大块，息肉状，实性坏死性肿块。典型的是在表面上存在坏死物质和角蛋白碎片。 膀胱的SCC在形态上与其他部位的SCC没有区别。浸润性成分可以很好地分化，鳞状细胞的岛显示出角质化，突出的细胞间桥和最小的核多态性（图片27）。分化较差的肿瘤的特征是明显的核多态性，仅是鳞状分化的明显证据。相邻扁平上皮中角质化鳞状化生的存在支持了SCC的诊断。 SCC通常呈现在后期。然而，根治性膀胱切除术与淋巴结清扫术似乎对部分患者的生存提供了显着的益处。 腺癌 囊腺癌是由纯表型腺组织学特征。这些肿瘤最常起源于膀胱尿路上皮（“非尿道腺癌”），而较少见于尿道残余（“尿道腺癌”）。 非尿道腺癌 — 非尿道腺癌通常发生在膀胱底部或穹me内，但它们可以出现在膀胱的任何位置（图片28）。 尿路上皮粘膜被具有明确核非典型性的腺结构所代替。根据组织学，膀胱腺癌可分为多种亚型，包括粘液性（24％），肠溶性（19％），印戒细胞（17％）和混合性（13％）；在28％的情况下，未指定特定的子类型。肠型类似于结肠腺癌。具有丰富粘蛋白的肿瘤和在粘蛋白中漂浮的肿瘤细胞被分类为粘液或胶体类型。原位腺癌可以单独发现，也可以与浸润性腺癌一起发现。 脐尿管腺癌 - 的脐尿管腺癌从脐尿管的残余衍生的，因此，通常涉及膀胱圆顶。尽管肿瘤可能是离散的，但它可能累及尿道残留，在前腹壁形成大量肿块。可以在腹部平片上找到钙化的粘液性病变。 需要临床相关性以区分尿道和膀胱非尿道腺癌。诊断尿道腺癌的标准包括： ●位于膀胱穹顶或前壁的位置 ●肿瘤与正常表面上皮之间的清晰界限 ●缺乏原位腺癌成分 ●邻近粘膜缺乏腺性膀胱炎 ●大部分肿瘤位于膀胱壁而不是管腔 ●排除继发于膀胱的其他地方的原发性腺癌 鉴别诊断 — 膀胱腺癌的鉴别诊断包括转移性疾病或直接扩散，通常来自结直肠癌或前列腺癌。继发受累比原发灶更常见。 膀胱腺癌的免疫组织化学特征是可变的，与结肠腺癌的相似。因此，在大多数情况下对诊断没有帮助。在大多数膀胱腺癌中，细胞角蛋白20（CK20）阳性，而细胞角蛋白7（CK7）阳性是可变的。 在大多数继发于膀胱的大肠腺癌中已检测到β-catenin的免疫反应性，但在原发性膀胱肿瘤中未检测到。 小细胞癌 膀胱小细胞癌是恶性的，低分化神经内分泌肿瘤，所述肺的模拟小细胞癌。一项分子研究表明，小细胞癌和尿路上皮癌来自相同的克隆群体。因此，大多数作者认为膀胱小细胞癌是尿路上皮癌的特殊亚型。膀胱小细胞癌的特征是侵袭性临床过程和不良预后。 小细胞癌有时表现为孤立的息肉状或结节性肿块，但它们可广泛浸润膀胱壁。膀胱的圆顶和侧壁是最常见的位置，尽管在大约5％的病例中它们出现在膀胱憩室中。 细胞小而均匀，胞质少，核成型，核细染色点，核仁不明显。线粒体可能是频繁的，并且凋亡是常见的（图片29）。大约一半的小细胞癌与尿路上皮癌相关，它们与鳞状细胞癌（图29）和/或腺癌的相关性较低。 大多数小细胞癌表达突触素，神经元特异性烯醇化酶（NSE）和CD56。嗜铬粒蛋白约占三分之一。甲状腺转录因子-1（TTF-1）在膀胱小细胞癌中经常是阳性的。鉴别诊断包括其他部位的转移性小细胞癌，恶性淋巴瘤，淋巴上皮瘤样癌，浆细胞样癌和低分化尿路上皮癌。 转移性癌症 膀胱可能受累于邻近部位的肿瘤直接 扩散 （继发受累）或远处转移。继发性肿瘤约占恶性膀胱肿瘤的15％。从结肠或直肠（图30），前列腺和子宫宫颈延伸的癌症是最常见的，最常在膀胱颈和三角骨中发现。黑色素瘤和胃癌，乳腺癌和肺癌的转移性病变较少。 病变可模仿原发性尿路上皮癌或表现为多个粘膜下结节。多灶性，显着的血管受累，无粘膜异常以及异常形态应引起对转移性肿瘤的怀疑。具有较少的组织学特征的肿瘤，例如不良或未分化的高级肿瘤，需要进行免疫组织化学检查。 小结 膀胱肿瘤是根据世界卫生组织（WHO）2016模式进行分类的。在WHO系统中，根据核再生不良的程度和建筑异常将尿路上皮癌分为低度或高度。 尿路上皮癌的病理分期中最重要的因素是浸润到膀胱和周围组织的更深层的程度。该信息对预后和治疗均具有重要意义，并被纳入肿瘤，淋巴结转移（TNM）分期系统。 最常见的膀胱肿瘤病理是尿路上皮，鳞状细胞癌和腺癌： ●浸润性尿路上皮癌，以前称为移行细胞癌，其特征是浸润到基底膜外。尿道癌是美国和欧洲最常见的膀胱癌形式。 ●膀胱鳞状细胞癌源自尿路上皮，其特征在于具有纯鳞状细胞表型。在北美和欧洲，鳞状细胞癌仅占膀胱癌的5％。 ●膀胱腺癌的组织学特征是纯腺表型。这些肿瘤约占膀胱癌的2％，最常见于膀胱尿路上皮，较少见于尿残留。 （图片27）鳞状细胞癌
A：高分化浸润性鳞状细胞癌。存在表明角质化，突出的细胞边界和核多态性的细胞岛。 B：具有局部角质化的鳞状细胞癌。 （图片28）非尿道腺癌
手术切除的膀胱切除标本与后壁腺癌和膀胱穹顶的照片。 （图片29）小细胞癌（低分化神经内分泌癌）
AB：在分化较差的神经内分泌癌中，细胞很小，相当均匀，呈增色性，带有核模，胞质少，核仁不明显。 C：大约一半的小细胞癌与尿路上皮癌和少见的鳞状细胞癌有关。 （图30）转移性肿瘤和继发性扩展
结肠癌患者中转移至膀胱的结肠中分化腺癌 |
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