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原文：Compérat E, Amin MB, Berney DM, Cree I,
Menon S, Moch H, Netto GJ, Rao V, Raspollini MR, Rubin MA, Srigley JR, Tan PH,
Tickoo SK, Turajlic S, Tsuzuki T. What's new in WHO fifth edition - urinary tract. Histopathology. 2022 Aug
9. doi: 10.1111/his.14764. Epub ahead of print. PMID: 35942645. WHO泌尿和男生殖系统肿瘤分类在继2004年的第三版、2016年的第四版之后，仅隔6年便推出了第五版。这主要是由于相关肿瘤的研究尤其是分子学研究的快速进展以及临床治疗手段的不断更新所致。本文将简要介绍尿路上皮肿瘤的重要更新。（文末附表格）
新版的WHO分类的所有部分均采用相同的结构来介绍肿瘤，包括：ICD编码、曾用名、肿瘤亚型、好发部位、包括流行病学、病原学、发病机制在内的临床特征等。同时也包含了病理学特征包括大体形态、组织学表现、细胞学（如需要）形态、分子病理特征等。尤其是分子学特征在尿路上皮肿瘤中被给予了更多的重视和篇幅。与其他系统肿瘤的第五版分类一致，本书也列出了每一种肿瘤的必要和相对重要的诊断要点，结尾部分包括了不同肿瘤分期的预后预测。与之前的版本类似，本书包含精挑细选的图片以辅助理解。 其次，一些不局限于泌尿系统的肿瘤被放在单独的章节中列出。读者们可以找到针对淋巴造血系统肿瘤、黑素细胞肿瘤、转移性肿瘤、神经内分泌肿瘤以及基因异常的综合征的单独章节，以上肿瘤也将和其相应系统的第五版WHO肿瘤分类保持一致。 另外，将对不同细胞系或来源的肿瘤分开讨论，每组肿瘤中按良性肿瘤至恶性肿瘤的顺序进行介绍（与第四版不同）。有相同形态的但不同来源的肿瘤将分在不同章节中。本分类新增2种良性肿瘤：尿路上皮乳头状瘤和内翻性乳头状瘤，他们均将在其分章节中讨论。 按照2017年国际癌症协会（IACR）所达成的命名和分类共识，新版分类中将神经内分泌肿瘤整合到了一个单独章节中进行讨论，而不像老版本中分不同部位讨论。该章节包含神经内分泌癌和高分化神经内分泌肿瘤（即以前的副节瘤和类癌）。唯一例外的是前列腺治疗相关神经内分泌癌，因为其独特的临床特征且仅发生于前列腺。 膀胱的神经内分泌癌包括小细胞癌、大细胞癌、混合性神经内分泌肿瘤。后者指任意神经内分泌肿瘤和明显的非神经内分泌肿瘤的混合。病理报告中应注明神经内分泌肿瘤成分的组织学类型和所占比例。混合性肿瘤约占所有神经内分泌癌的50%，病理诊断中包含神经内分泌肿瘤尤其重要，因其对后续的放化疗方案制定以及预后均有重要的参考意义。
尿路上皮肿瘤的命名和分类随着研究的进展在不断更新，且不同的机构和医院的病理医师以及泌尿外科医师在实践中有着不同的倾向。基于WHO分类为推广统一命名且标准化临床实践的初衷，WHO编委会和ICCR、UICC/AJCC TNM分期进行了紧密合作。 与其他第五版分类一致，一项重要改变便是将原来的“组织学变异型”（histologic(al) variants）变更为“亚型”（subtypes）。变异型（variants）将主要用于指代分子学改变，以此避免针对分子学和组织形态学不同的侧重点而造成混淆。
新版中尿路上皮癌的分级并没有太大变化。低级别癌和高级别癌有效对应了目前的分子学研究结果，同时在临床的细胞学诊断中有很好的适用性。相较于更早版本的分级系统（G1-3）具有更好的可重复性。这也符合编委会为全球病理医师提供可靠的诊断依据的初衷。 针对非浸润性尿路上皮病变，新版分类保留了自1998年使用的诊断名称，即：低度恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤、低级别/高级别乳头状尿路上皮癌。低度恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤具有较低的复发和进展风险，因此这一肿瘤可归类于低风险肿瘤，且不能盲目使用“癌”这一字眼。良性病变如乳头状瘤、内翻性乳头状瘤不用分级。 分级中的一大实际问题便是如何应对既有低级别又有高级别的混杂型病变。研究显示5-40%的尿路上皮癌存在级别的异质性。新版分类在这一方面很务实：所有的尿路上皮乳头状肿瘤，只要含有5%以上的高级别成分就可诊断为“高级别”，高级别成分不足5%即为低级别，当然需备注：含5%以下高级别成分。这一举措旨在提高混合性肿瘤的诊断一致性。也有学者提出存在10%的高级别肿瘤也可归类于低级别，亦有有限数据的研究发现高级别癌中的低级别成分具有高级别的分子学特征，但目前缺乏可靠的前瞻性研究。 “异型增生”这一词引起了着重讨论，病理学家在这一名词的诊断运用产生了较大分歧。尽管缺乏诊断可重复性、治疗措施上的共识以及与临床症状的相关性，新版分类仍然保留了“异型增生”这一诊断条目。根据定义，异型增生指肿瘤性的尿路上皮病变但尚不满足“原位癌（高级别病变）”的标准。最重要同时也是最难的鉴别诊断是“反应性不典型增生”，后者是一种良性病变。目前尚无特异性敏感性俱佳的诊断酶标，可参考目前广泛运用的免疫组化如Ki-67, CK20, p53 和 CD44 等。实际工作中需结合形态表现、免疫组化表达以及临床表现等。
目前的分类系统与细胞学诊断具有较好的一致性，2015年出版了巴黎系统“TPS”，旨在建立一个尤其是针对高级别尿路上皮癌的具有良好特异性敏感性的诊断标准。然而细胞性诊断并不能明确肿瘤分期或鉴别乳头状、平坦型病变。TPS最近出版了第二版，经研究证实其更加可靠且减少了不确定病变的比率。第五版WHO分类认识到了TPS的适用性，并在书中结合其诊断标准、分类和图片以推广其广泛使用。
新版分类中不再包含“增生”以及“恶性潜能未定的尿路上皮增生“这些良性病变。另外，尿路上皮增厚伴无血管轴心的簇状细胞增生如今被认为是非浸润性乳头状尿路上皮癌的前驱病变。一些研究已证实该类病变存在抑癌基因9q21（CDKN2A）的缺失。近期泌尿生殖病理学会在一篇文章中详细地讨论了这一问题并推荐诊断为“不典型尿路上皮增生”并加注明为“tended”（未找到恰当的翻译，原文推荐阅读：The Genitourinary Pathology Society Update on Classification and Grading of Flat and Papillary Urothelial Neoplasia With New Reporting Recommendations and Approach to Lesions With Mixed and Early Patterns of Neoplasia. Advances In Anatomic Pathology: July 2021 - Volume 28 - Issue 4 - p 179-195 doi: 10.1097/PAP.0000000000000308）。
内翻性肿瘤同样值得注意。除了内翻性乳头状瘤是有单独一个章节外，其他内翻性肿瘤均放在相应的外生性肿瘤的部分一起介绍，使用相同的ICD编码。他们的诊断分级标准也与外生性肿瘤相同。给内翻性肿瘤的分级、分期有时会十分困难，尤其是当他们与具有推挤式浸润的尿路上皮癌难以区分时。排除切面的原因后，如果一个尿路上皮病变完全是内翻的结构，最好将这一点在病理报告中注明，因为完全内翻的尿路上皮肿瘤（内翻性乳头状瘤除外）是极为罕见的。
伴有内翻生长模式的低级别乳头状尿路上皮癌（图片来源于原文献）
肿瘤分期是膀胱癌的重要预后指标。但对于大多数膀胱尿路上皮癌的第一手资料----膀胱电切标本来说，虽然其对于后续治疗方案的制定具有关键作用，但其对于肿瘤分期价值有限。相较于切除标本，TURBT样本内常常没有逼尿肌，T2a、T2b、T3的鉴别更是无从谈起。这里推荐结合MRI等影像系统来辅助分期，当然还要小心一些特殊情况如膀胱憩室内的癌等等。 如何对T1的膀胱癌进一步分期目前仍存在争议。由于其和预后存在相关性，第四版WHO推荐对T1期肿瘤进行进一步分期，但并未列出具体标准和方法。第五版根据相关文献，提出了几种针对T1期的亚分期分类方法以供选择：其一将浸润分为微浸润和广泛浸润，微浸润是指浸润灶范围不超过一个高倍视野，广泛浸润则是指超过一个高倍视野的浸润或多灶浸润。也有人提出将黏膜肌、血管丛、固有层基质等作为分层依据。相当一部分人赞同前者，因为按视野分类简便易行且适用于所有手术标本。由于目前缺乏针对T1亚分期的可靠前瞻性对照研究，即将出版的第五版WHO建议病理医师按其日常习惯进行分类。 对于其他分期的问题，新版分类仍采用了老版的标准，并未做改动。唯一例外的是当尿路上皮癌累及前列腺尿道并侵犯前列腺间质时，其分期应按照尿道肿瘤分期为pT2而不是参考膀胱癌的分期。 膀胱癌广泛浸润肌层时，仍需要进行正式的分级。所有异源性分化的癌以及特殊的组织学亚型（如巢状癌），即使有着低级别癌的形态特征，仍要归类为高级别。人们认识到存在没有显著核异型的低级别的浸润性尿路上皮癌，但目前尚无适用于低级别的浸润性癌的分期标准。
新版的浸润性尿路上皮癌中，给了病原学以及发病机制这一部分不少篇幅。得益于分子学研究，我们对膀胱浸润性癌的认识有了很大提高。多组学技术极大扩充了相关数据库。过去一年中的一项重要成果便是将膀胱癌按分子特点分为了6组。分子学分组对治疗和新辅助治疗都有重大意义，但出于临床实践考虑，即将出版的新分类中组织学形态仍然是分类和分级的金标准。 新版分类讨论了进展期膀胱癌的PD-L1染色以适应精准治疗的需要。编者们强调了样本对照的重要性，尤其是即将接受免疫检查点抑制剂的PD-L1高表达的患者，一个良好的对照组织是必不可少的。其他类型的免疫检查点抑制剂也逐渐获批，他们都有各自的对照组织、抗体、染色模式以及计算方法。有学者提议将这些不同的抗体进行整合。一些研究已经发现了一些新的指标如肿瘤突变负荷（TMB）、载脂蛋白BmRNA编辑酶催化多肽（APOBEC)。这些将是膀胱癌综合性研究的一大热点，同时也将改写未来的WHO膀胱肿瘤分类。
膀胱癌不同的分子分型方案（图片来源：Urothelial carcinoma: variant histology, molecular subtyping, and immunophenotyping significant for treatment outcomes）
上一版本中的膀胱癌伴多向分化包括鳞状上皮分化、腺样分化以及滋养细胞分化的章节仍然保留。2016版新增了苗勒型（Mullerian）肿瘤但篇幅不多，新版本特地强调这一分化类型并为之开辟一段小章节。由于其好发于女性且形态与一些女生殖道来源肿瘤相似，人们推测苗勒氏管是其组织学来源。该肿瘤主要有两种组织学形态：一是不同分化程度的内膜样癌，二是排列为囊状、管状、乳头状或弥漫型的透明细胞形态的癌。后者更可能来源于子宫内膜异位。肿瘤细胞免疫组化不表达PSA， p63，GATA3。 微囊型有了一个新“兄弟”—管状型。新版本中，没有细胞外粘液的印戒细胞癌仍然与浆细胞样亚型归在一组。紧随其后的是E-cadherin表达缺失的横纹肌样和弥漫浸润型。但不可否认的是对于这些特殊亚型的识别存在主观差异。 新增的分子学发现为脐尿管癌这一罕见肿瘤增加了一些全新的注解。尿道腺、尿道球腺来源的癌也有所更新，但由于这些肿瘤极其罕见，人们尚缺乏对他们的，准确的诊断更存在问题。
微囊型尿路上皮癌，图片来源：Microcystic urothelial carcinoma: morphology, immunohistochemistry and clinical behaviour 位于输尿管、前列腺、尿道的尿路上皮癌并没有单独的章节进行介绍。由于不同位置的尿路上皮癌大同小异，故编者将他们统一整合到了尿路上皮癌这一章节中。 结论 总而言之，第五版WHO泌尿系统肿瘤分类是在第三版和第四版分类的基础上进行了归纳和更新。 尽管缺乏前瞻性对照研究的依据，我们依旧相信新版分类很好地解决了对膀胱浸润性癌的T1期进行亚分期的问题。 分子病理的稳步进展也会在为精准治疗添翼的同时，为WHO肿瘤分类的完善添砖加瓦。 表：尿路上皮肿瘤分类
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来自： binho900 > 《泌尿男性生殖系统》
