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在上篇中，我们首先从乳头状尿路上皮肿瘤入手，那么，在乳头状尿路上皮肿瘤中，内翻性乳头状肿瘤也是不容被忽视的，根据生长方式，非浸润性的尿路上皮肿瘤可以分为：乳头状/外生性、平坦型、内翻性/内生，而尿路上皮乳头状肿瘤的全部病变可以有相似的非浸润性内翻性生长，表现为相互吻合的尿路上皮条索或内生性细胞巢，对内翻性PUNLMP并没有进行广泛研究，但偶尔具有内翻性结构的尿路上皮肿瘤具有一些乳头状瘤的特征，但其他区域伴有细胞巢或条索的轻微膨胀，这些区域保持了尿路上皮细胞相对有序的排列。如下表： 内翻性尿路上皮乳头状瘤（inverted urothelial papilloma） 定义：是一种良性尿路上皮肿瘤，表现为缺乏或轻微异型的尿路上皮细胞在黏膜固有层内呈复杂且相互吻合的内生性非浸润性生长。极少有外生性乳头形成。 组织结构：瘤细胞呈索状/梁状排列（一般≦10层细胞），索梁吻合明显且内部无纤维脉管束； 细胞形态：细胞无异型，核分裂像罕见，若有，则通常位于基底部，可伴有微囊、腺样分化、鳞状分化等。 免疫组化：CK20阴性、p53低表达，Ki67低表达； 分子异常：只有HRAS和KRAS突变（出现于几乎所有病例），无尿路上皮癌相关其它基因突变。 没有证据证明内翻性乳头状瘤（即使是伴有一定程度“退行性”的上皮非典型性）易进展为癌，但偶尔两种病变可以同时存在。
低级别内翻性乳头状尿路上皮癌（5thWHO更新名称）:与内翻性尿路上皮乳头状瘤相比，细胞层次更多（超过10层），瘤细胞巢内出现纤维脉管束横断面，细胞异型，核分裂增多，常伴有外生性乳头。 免疫组化：E-Cadherin，p53，Ki67，CK20帮助有限。 分子异常：FGFR3突变或融合；TERT突变（发生于70%-80%病例）；HRAS，PIK3CA，PTEN，STAG2，TSC1突变。
低度恶性潜能内翻性乳头状尿路上皮肿瘤（内翻性PUNLMP）:是介于内翻性尿路上皮乳头状瘤与内翻性尿路上皮乳头状癌之间的病变，形态上，细胞层次增厚，超过内翻性尿路上皮乳头状瘤，但极性还在，细胞相对一致，肿瘤细胞巢比内翻性乳头状瘤要厚，细胞异型性稍微大一点但是仍然属于异型性很低，达不到内翻性尿路上皮乳头状癌，可见核分裂像但是在近基底部，如下图。
需要注意，内翻性乳头状瘤罕见恶变，因此，不要轻易诊断内翻性乳头状瘤恶变；上皮巢内出现纤维脉管束横断面至少是低度恶性潜能内翻性乳头尿路上皮肿瘤。核分裂像有助于非浸润性低级别内翻性乳头状尿路上皮癌与低度恶性潜能内翻性乳头状尿路上皮肿瘤两者的诊断。 总结一下，评价乳头状尿路上皮肿瘤的基本方法： 在低倍镜（100×）和中倍镜（200×）下评估细胞和结构的异型程度（与正常尿路上皮比较）； 细胞异型：核大小、形状和染色质； 结构异常：重点是极向是否紊乱，即细胞和细胞之间、细胞与基底膜之间的角度。 （二）平坦型尿路上皮病变
尿路上皮原位癌（urothelial carcinoma in situ） 定义：是一种平坦型的恶性尿路上皮病变，无乳头状结构，肿瘤细胞局限于黏膜上皮内，未侵犯黏膜固有层。 组织结构：肿瘤细胞排列极向消失、拥挤，高级别核，可以累及/未累及整个黏膜厚度，伞细胞可存在。在正常尿路上皮中，如果出现散在孤立的恶性肿瘤细胞可形成“派杰样”扩散，或由于癌细胞常出现细胞黏附性下降、脱落，可导致黏膜固有层裸露，形成“剥脱性”外观，黏膜固有层常出现炎性浸润、不同程度水肿充血，并且，尿路上原位癌尚可累及布氏巢，在诊断时要慎防诊断为内翻性病变。 细胞形态：肿瘤细胞核增大、不规则、深染，核仁大、明显，核/质明显增高，细胞核分裂像多见，并可扩展到黏膜上皮的中间层到表层。 免疫组化：明星抗体——CK20可在黏膜上皮全层阳性表达，p53（弥漫强 或完全-），p53弥漫强阳性表达和RB缺失表达常预示患者预后不佳，CD44表达缺失，Ki67增殖细胞指数较高。 分子异常：3，7，17（三体/四体）；9p21（缺失）
尿路上皮异型增生（urothelial dysplasia/atypia）：扁平状尿路上皮增生为肿瘤性增生，但达不到尿路上皮原位癌。根据定义，异型增生指肿瘤性的尿路上皮病变但尚不满足“原位癌（高级别病变）”的标准。最重要同时也是最难的鉴别诊断是“反应性不典型增生”，后者是一种良性病变。目前尚无特异性敏感性俱佳的诊断酶标，可参考目前广泛运用的免疫组化如Ki-67, CK20, p53 和 CD44 等。实际工作中需结合形态表现、免疫组化表达以及临床表现等。
（三）浸润性尿路上皮癌（infiltrating urothelial carcinoma） 定义：是泌尿道最常见的恶性肿瘤，具有朝不同方向分化的特征，浸润至黏膜尿路上皮基底膜以下。
第5版WHO对于尿路上皮癌形态学变异型和组织学亚型进行了较为严格的定义和区别。界定了4种异向分化亚型以及11种组织学亚型，其中不少亚型潜含明确的治疗和预后意义，如微乳头状亚型常见HER2过表达和/或基因扩增，提供潜在的靶向治疗依据；浆细胞样亚型具有特征性的沿着筋膜的扩散模式以及CDH1基因突变（导致E-caherin蛋白表达缺失）；淋巴上皮瘤样亚型通常高表达程序性死亡配体1（PD-L1）因而可能对免疫治疗有效。因此在分子方面，基于综合组学分析，对浸润性癌分子基础有了更多理解，肿瘤的分子特性不仅可帮助判断预后，而且将影响着“新辅助治疗”和“辅助治疗”治疗方法的选择。尿路上皮癌亚型和不同的分化会影响患者的预后，报告病理医生需要识别和记录它们的存在。识别这些实体可指导患者咨询并实现预后分层。可以设想，未来的膀胱癌病理报告除应包括亚型/不同特征的存在和数量，还应包括一些辅助分子分析，以进一步实现最佳的个体化治疗。
注意：活检报告中，慎用“浸润”二字，如一定要使用，务必注明固有膜还是肌层浸润。 第五版分类强调了报告常规尿路上皮癌的不同成分、组织学亚型和/或每个肿瘤中不同分化的重要性，并仍然推荐，所有侵袭性组织学亚型的尿路上皮癌以及不同分化的肿瘤都应分级为高级别。
编辑：盖俊达 博士 沈阳迪安病理实验室
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