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8月1日，上海交通大学附属瑞金医院王朝夫教授在“三甲病理现场-瑞金直播课”进行了授课，为了方便大家更好地学习，今天由福建省人民医院病理科杨直老师为大家带来《尿路上皮肿瘤第五版WHO新分类解读及病例欣赏》的配套学习笔记1、取消“尿路上皮乳头状增生”和“恶性潜能未定的尿路上皮增生”诊断术语。
① 以前把两者作为低级别非浸润性乳头状尿路上皮癌的前期病变② 第5版WHO中不再被认为是一种独立的疾病体，它们被认为是早期非浸润性低级别乳头状尿路上皮癌或非浸润性低级别乳头状尿路上皮癌延伸。
图：血管横断面在正常尿路上皮中没有，上皮层内见到血管横断面提示是肿瘤。图示扁平状病变细胞形态不够原位癌，4thWHO归类为恶性潜能未定的尿路上皮增生图：第五版WHO分类描述这类病变为：帐篷状结构外观，伴短而无分支的乳头，被覆轻度非典型尿路上皮，其细胞学特征与低级别非浸润性乳头状癌相似。归类为：早期非浸润性低级别乳头状尿路上皮癌或非浸润性低级别乳头状尿路上皮癌延伸。2、界定了“尿路上皮癌中同时有低级别和高级别”时最终级别的量化标准：② 当高级别成分<5%：低级别乳头状尿路上皮癌伴有<5%的高级别成。3、关于“浸润性尿路上皮癌”变化： ① 分子方面：基于综合组学分析，对浸润性癌分子基础有了更多理解，分子特征不仅可以帮助判断预后，而且将影响着“新辅助治疗”和“辅助治疗”治疗方法的选择； ② 诊断术语变化：用“亚型（Subtype）”替代“变异型（Variant）”。 1、尿路上皮增生性病变的模式：扁平状、乳头状、内翻性 2、遇到具体病例自问： 尿路上皮病变是：扁平状？乳头状？内翻性？
是良性还是恶性，还是良恶性难定？
若为恶性，有无浸润？如有浸润，肌层有无浸润？ - 有无陷阱（假恶性？假良性？）例如：旺炽性腺性囊性膀胱炎，非常类似癌；巢状变型尿路上皮癌（4-40个月大部分死亡）看起来像腺性膀胱炎。
注：如活检组织内没有肌层，报告注明送检组织内无肌层；有见到肌层，报告注明送检组织内见肌层- 明星抗体：CK20（异常表达），P53（弥漫强+，或完全-）；CD44（表达降低或缺失），Ki67。- 其他标记：P504s,Her2,P16,CK5/6,CD138⑤ 分子异常：3,7,17（三体/四体）；9p21（缺失）图 正常尿路上皮大致分三层：基底层，中间层，伞细胞层；三层结构在，不能诊断肿瘤，膀胱排空时8-10层细胞；WHO界定一般7层；CK20伞细胞表达，伞细胞以外的细胞表达均为异常表达。图 尿路上皮原位癌：扁平状尿路上皮病变，细胞大小乱，极性乱，细胞呈高级别
图 尿路上皮原位癌（剥脱型、小细胞型）：细胞小、细胞量少，部分呈单层细胞，核深染，失黏附，大小不一，极性紊乱。
图 尿路上皮原位癌：从下到上细胞一致，提示克隆性增生；极性紊乱，细胞大，见核仁 图 腺样型：表达尿路上皮标志物，需与肠型腺性化生（CK7-、Gata3-；CDX2+）鉴别
图 尿路上皮原位癌：细胞大小不一致，极性紊乱，细胞核大深染。图 尿路上皮原位癌：异型细胞取代全层，肿瘤细胞：大、乱、深、多、失黏附
图 尿路上皮原位癌（剥脱型）：细胞量少，单层细胞，核深染，失黏附，大小不一，极性紊乱。
图 尿路上皮原位癌伴早期浸润：基底膜消失，反常分化，胞浆增多，细胞核极性紊乱
图A 为尿路上皮原位癌，见布氏巢，从广义讲是内翻，狭义上说不是内翻性尿路上皮病变（数量太少，无吻合）。图B：图A箭头所示布氏巢在图B中放大：布氏巢内细胞核大、极性紊乱，可见核仁、核分裂像及凋亡，为高级别核，为尿路上皮原位癌累及布氏巢，布氏巢的良恶性评价标准同扁平状病变良恶性的评价标准。
图 尿路上皮原位癌：正常CK20只能伞细胞阳性，CK20异常表达于基底部及中间层 （说明：此图为WHO编委的原图，原意是CIS不一定累及全层，仅供参考）图 尿路上皮原位癌：P53突变：弥漫强阳性，错义突变 提问：扁平状尿路上皮肿瘤，形态上达不到尿路上皮原位癌时如何诊断？诊断：尿路上皮异型增生；4th WHO“尿路上皮异型增生”在单独章节叙述；5th WHO“尿路上皮异型增生”放入“尿路上皮原位癌”章节中叙述图 尿路上皮异型增生：黏膜皱褶非乳头，按照扁平状尿路上皮病变诊断，从上到下细胞核一致，核不够高级别，细胞没有失黏附，可见个别核分裂像。 - 在黏膜固有层内呈非浸润性生长，极少有外生性乳头形成；
- 细胞无异型，核分裂像罕见（若出现，则在索/ 梁基底部）；
- 继发改变：微囊形成/腺样分化；鳞状化生；细胞退变（散在）；
- 免疫组化：CK20-，P53低表达，Ki67低表达；
- 分子异常：只有HRAS和KRAS突变（出现于几乎所有病例），无尿路上皮癌相关其他基因突变。
图 内翻性尿路上皮乳头状瘤：尿路上皮在黏膜固有层内呈内翻性生长，梁索吻合明显，梁和索上皮内无纤维脉管素的横断面，尿路上皮在黏膜固有层“路过”，仅占据空间，无破坏性
图 内翻性尿路上皮乳头状瘤：细胞层次≤10层，梁索相互吻合，细胞温和无异型，核分裂像罕见，若出现，靠近基底侧
图 内翻性尿路上皮乳头状瘤：相互吻合不超10层，病变中央可继发出现囊性变、鳞化和腺样改变图 内翻性尿路上皮乳头状瘤：梁状，显著吻合现象，基底圆润，有基底膜，间质少；无吻合不要诊断内翻性乳头状瘤
图 内翻性尿路上皮乳头状瘤：高倍，细胞层次＜10层，细胞无异型性，周边细胞栅状排列，中央细胞呈流水状排列（成熟现象），无核分裂像，间质较少
图 内翻性尿路上皮乳头状瘤：梁索吻合现象明显，周边细胞栅状排列，中央细胞呈流水状排列
图 内翻性尿路上皮乳头状瘤：中心细胞成熟分化（鳞状细胞样）、微囊形成
图 内翻性尿路上皮乳头状瘤：梁索相互吻合，周边细胞栅状排列，中央细胞呈流水状排列，间质无炎细胞反应
图 内翻性尿路上皮乳头状瘤：继发细胞退变，退变细胞常常局限、散在分布，非弥漫分布，核污秽，核膜不清、核内结构不清，有时可见核内假包涵体，不伴有核分裂像 注：细胞大三种可能：高级别、细胞退变、大细胞为特征的低级别病变。 三、低级别内翻性乳头状尿路上皮癌（5thWHO更新名称）如何诊断？ - 免疫组化:E-Cadherin,P53,Ki67,CK20帮助有限
- FGFR3 突变或融合； - TERT 突变（发生于70-80%病例）； - HRAS，PIK3CA，PTEN，STAG2，TSC1突变。
图 低级别内翻性乳头状尿路上皮癌：上皮巢内出现纤维脉管束的横断面
图 非浸润性低级别内翻性乳头状尿路上皮癌：索/梁细胞层次更多（超过10层），无吻合巢大，细胞一致，核不够高级别
图 非浸润性低级别内翻性乳头状尿路上皮癌：索/梁细胞层次更多（超过10层），巢大无吻合，低级别核，可见核分裂像（靠近基底膜）
图 非浸润性低级别内翻性乳头状尿路上皮癌：中央细胞与周边细胞不一致（无成熟现象），上皮巢内出现纤维脉管束横断面；黑色线两边都是癌注：内翻性乳头状瘤罕见恶变，不要诊断轻易诊断内翻性乳头状瘤恶变；上皮巢内出现纤维脉管束横断面至少是低度恶性潜能内翻性乳头状尿路上皮肿瘤。核分裂像有助于非浸润性低级别内翻性乳头状尿路上皮癌与低度恶性潜能内翻性乳头状尿路上皮肿瘤两者的诊断。 四、低度恶性潜能内翻性乳头状尿路上皮肿瘤如何诊断？ 介于内翻性尿路上皮乳头状瘤与内翻性尿路上皮乳头状癌之间的病变形态上：超过内翻性尿路上皮乳头状瘤；达不到内翻性尿路上皮乳头状癌Case：女 67岁 原单位：（膀胱活检）内翻性乳头状尿路上皮肿瘤。
吻合不明显，间质较多，不诊断内翻性乳头状瘤；从基底部到腔面细胞一致，细胞呈克隆性增生，三个层次消失，层次增厚、可见个别核分裂像，胞浆内有空泡（正常中间层和伞细胞层可有空泡），层次消失也不支持旺炽性腺性囊性膀胱炎；细胞核不够高级别
- 免疫组化:CK20,CD44无异常表达（正常CD44在基底部表达，表层伞细胞不表达，出现在下部）
- 分子异常：HRAS和KRAS突变（出现于几乎所有病例）
图 尿路上皮乳头状瘤：基底层、中间层、伞细胞层三个层次存在，伞细胞层内出现空泡，可以有？粘液
图 尿路上皮乳头状瘤：三个层次存在，可见游离乳头，CK20显示伞细胞存在
图 息肉性乳头状膀胱炎：乳头轴心宽大，间质与黏膜固有层一致 六、低度恶性潜能的尿路上皮乳头状肿瘤（临床需化疗）如何诊断？ - 衬覆乳头的尿路上皮层次厚；或细胞稍丰富，核轻度增大
图 低度恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤：细胞层次增厚，细胞单形，有极性，无核分裂像
图 低度恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤：最大特点是细胞的单形性；有游离乳头，有极性，无核分裂像- 免疫组化：E-Cadherin，P53，Ki67，CK20对诊断有帮助
图 低级别乳头状尿路上皮癌：细胞密度有差异，细胞大小不一，染色深浅不一，层次厚，出现远离基底膜的核分裂像，极性不如低度恶性潜能乳头状尿路上皮肿瘤好- 免疫组化：CK20+，CD44-，P63+，CK5/6+，Ki67高表达
- 分子异常：TERT突变（70-80%），FEFR3突变、扩增、融合，TP53突变，CDKN2A（P16）突变
图 高级别乳头状尿路上皮癌：细胞异型明显，大、乱、深、多、失粘附 九、高级别乳头状尿路上皮癌伴显著内翻性生长如何诊断？ 诊断：非浸润性高级别乳头状尿路上皮癌伴内翻性生长如何诊断？
图 左：上皮巢周围收缩裂隙；右：肿瘤细胞出现反常分化，胞浆嗜酸性增强，细胞核极向紊乱
图 反常分化：瘤细胞胞浆嗜酸性增加、胞浆变宽，核增大、极性紊乱，基底膜缺如：癌巢周围不圆润（波浪状或锯齿状），粘液样间质
图 肿瘤细胞周围间质内间大量淋巴细胞浸润
图 A：红色圈内孤立鳞状细胞巢是否是浸润性病灶？B：经免疫组化CK20染色证实，红色圈内鳞状细胞巢阴性，与周边大鳞状细胞巢相连，提示非浸润。
图 A：红色圈内为平滑肌细胞，非浸润性病灶，分辨不清时使用免疫组化CK进行区分；B：红色圈内为切面问题，无上皮和间质两方面浸润的证据；C：毁损性浸润：癌巢血管呈迷路状分布，固有成分被肿瘤实质和间质取代，常伴有促结缔组织增生；D：CK20显示浸润性癌巢；E：黄色线内为假肉瘤样间质，提示浸润。【Case1】78岁，男性，膀胱黏膜活检组织，大小0.2cm
图 A：肿瘤与正常黏膜交界面；B：肿瘤区见瘤细胞：大、乱、深、多、失黏附；C：CK20显示肿瘤从上到下细胞均阳性；D：中、表面肿瘤细胞Ki67表达增高（正常基底层高于表面）；E：P53呈突变型表达；F：CD44肿瘤细胞阴性。【Case 2】男性，66岁，膀胱黏膜多灶性粗糙，切除活检
图 A、B：扁平状增生模式；C、D、E：细胞核够不够高级别？F：大、乱、深、失黏附；G、H：间质内出现浸润。
图 A、B、C：CK20不是弥漫表达，但是有异常表达，间质内散在肿瘤细胞阳性；D、E：GATA3显示间质内散在的异型细胞是尿路上皮来源；F：P53表达增高；G：CD44失表达；H：Ki67表达稍高，中表层阳性为异常表达。【Case3】男 ，69岁，膀胱肿瘤电刀切除标本，原单位：内翻性低级别尿路上皮瘤？
图 A、B：上皮层内有纤维脉管束横断面，内翻性结构；C：有游离乳头，同时具有外生性结构和内翻性结构，提示一般是“不好的东西”；D：巢大，无吻合，有纤维脉管束横断面，不是内翻性尿路上皮乳头状瘤；E：细胞大小不一致，极性乱，可见核分裂像，远离基底膜，与低级别恶性潜能尿路上皮肿瘤不一致；F：CK20局部表达；G：P53少量散在表达；H：Ki67表达不高。【Case4】男 38岁，膀胱占位，术中见膀胱腔内布满赘生物，呈菜花状生长，边界不清，输尿管嵴不清，无法寻找输尿管开口，广基，触之易出血。初诊：倾向低级别浸润性乳头状尿路上皮癌/低度恶性潜能尿路上皮乳头状肿瘤？
图 A：有游离乳头出现，可见分支；B：细胞核大小不一；C：间质出现反常分化，提示浸润；D、E：间质见微浸润。
图 A：AE1/AE3显示间质内浸润灶；B：P53无突变C、D：CK20异常表达；E：Ki67中表层细胞表达增高。诊断：高级别乳头状尿路上皮癌，局灶黏膜固有层内微小浸润【Case5】男， 56岁，活检小标本，原单位诊断：低度恶性潜能的尿路上皮乳头状肿瘤。注意：小标本不要轻易诊断：低级别尿路上皮癌。如果形态符合低度恶性潜能的尿路上皮乳头状肿瘤怎么办？
病理报告上描述：送检组织内的病变形态符合低度恶性潜能的尿路上皮乳头状肿瘤，由于活检组织小，可供评价的病灶有限，不排除有更重病变，建议病灶完全切除送病理检查，进一步评估）。
图 细胞大小不一致，极性紊乱，可见核分裂像且离基底膜较远
图 A：P53无突变；B：CK20异常表达（CK20可以异常表达于低度恶性潜能肿瘤，低级别癌，高级别癌）；C：Ki67稍高。【Case 6】男 77岁，膀胱占位，灰白组织，直径0.2-0.3cm初诊意见：（膀胱活检组织）非浸润性低级别乳头状尿路上皮癌。
图 乳头状生长模式，肿瘤细胞密度不均，细胞不单一，极性紊乱
图 A：P53无突变；B、C：CK20异常表达；D：Ki67稍增高；E：CD44表达降低。
【Case7】男，85岁，膀胱肿瘤，初步意见：高级别乳头状尿路上皮癌
图 细胞大、乱、深、多、失黏附，出现反常分化提示浸润
诊断：“膀胱肿瘤”高级别乳头状尿路上皮癌，黏膜固有层内见癌浸润，于送检组织内未查见肌层组织。
图 肿瘤细胞核大深染，极向紊乱，核分裂像多，失黏附
诊断：高级别乳头状尿路上皮癌，局部黏膜固有层内浸润，肌层内未见浸润；局部合并尿路上皮原位癌。大体：“膀胱新生物”灰白随组织一堆，共大小4x4x3.5cm
图 内翻性生长模式且可见外生性乳头，巢无吻合，巢宽超过10层，细胞局部大小不一致，可见核分裂像，远离基底膜【Case10】男，69岁，膀胱占位切除；大体“膀胱新生物”灰白组织一堆，大小1.0x0.8x0.3cm。
图 乳头状+扁平状生长模式，乳头局限无分支，肿瘤细胞克隆性增生，“帐篷样”结构，细胞大小不一致
图 A：CK20异常表达；B：P53表达增高，不够弥漫强阳；C：CD44局部基底部阴性；D：Ki67表达稍增高；E：HER2（2+），尿路上皮原位癌一般是3+ 。按照第四版WHO标准诊断：恶性潜能未定的尿路上皮增生按照第五版WHO标准建议诊断：尿路上皮乳头状肿瘤，细胞轻度异型，可能的病变：（1）若患者有尿路上皮癌病史，则符合早期复发为非浸润性低级别乳头状尿路上皮癌；（2）若肿瘤尚未被完全切除，则符合非浸润性低级别乳头状尿路上皮癌延伸（肿瘤边缘）；（3）若无尿路上皮癌病史，且肿瘤已被完全切除，则符合早期非浸润性低级别乳头状尿路上皮癌。请结合临床确定上述何种病变。观看路径一： 衡道病理视频号-直播回放
观看路径二： 衡道研习社进入“大咖说”--点击“尿路上皮肿瘤第五版WHO新分类解读及病例欣赏”即可观看
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