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膀胱尿路上皮的癌前病变/非浸润性肿瘤根据组织生长方式一般可分为乳头状病变(包括外生性和内翻性乳头状病变)和平坦型病变。在2004年WHO分类中，根据结构和细胞异型性的不同，乳头状的癌前病变/非浸润性肿瘤分为低度恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤、低级别非浸润性乳头状尿路上皮癌以及高级别非浸润性乳头状尿路上皮癌；平坦型的癌前病变/非浸润性肿瘤分为异型增生和原位癌[1]。随着对尿路上皮癌的分子特征以及生物标志物的不断深入认识，利用非整倍体DNA核型分析和分子遗传学研究发现，许多与肿瘤发生相关的形态学上表现正常的尿路上皮或其增生性病变(包括平坦型尿路上皮增生和乳头状尿路上皮增生)存在与肿瘤相似的分子遗传学异常[2]。这些分子异常提示这类增生性病变可能是尿路上皮癌发生的前驱病变，尽管在细胞形态上没有表现出不典型性，但在遗传学水平上已经具有肿瘤的属性，从而在分子范畴内拓宽了尿路上皮癌前驱病变的范围[3]。为了适应这一变化，2016年WHO泌尿和男性生殖系统肿瘤分类将平坦型和乳头状尿路上皮增生合称为恶性潜能未定的尿路上皮增生(urothelial proliferation of uncertain malignant potential，UPUMP)[4]。本文将简要介绍UPUMP的临床特征、组织形态学和分子遗传学特点，鉴别诊断要点以及生物学行为潜能。 一、平坦型尿路上皮增生(flat urothelial hyperplasia) 膀胱的平坦型尿路上皮增生相对罕见，由于缺乏大样本的筛查研究其发病率尚不清楚。临床上与尿路炎性病变、结石或肿瘤有关，通常在乳头状尿路上皮肿瘤患者的膀胱镜随访活检中发现[3]。病变可单独存在，但在更多的情况下与肿瘤包括低级别乳头状肿瘤、异型增生或原位癌共存。组织学上，平坦型尿路上皮增生表现为黏膜被覆上皮明显增厚，细胞层次增加，通常为10层或者以上(图1)。上皮细胞从基底部到表面伞细胞存在分化成熟有序的极向，无或仅有轻度的核不典型性，无核分裂象。病变偶尔可表现为波浪起伏的假乳头状增生结构，但缺乏真正的纤维血管轴心(图2)[3]。  图1 平坦型尿路上皮增生 HE 中倍放大 图2 平坦型尿路上皮增生 HE 低倍放大 图3 乳头状尿路上皮增生 HE 低倍放大 图4 乳头状尿路上皮增生 HE 中倍放大  图1 平坦型尿路上皮增生 HE 中倍放大 图2 平坦型尿路上皮增生 HE 低倍放大 图3 乳头状尿路上皮增生 HE 低倍放大 图4 乳头状尿路上皮增生 HE 中倍放大 分子遗传学证据提示平坦型增生可能是尿路上皮癌发生的前驱病变。研究显示，在低级别乳头状尿路上皮癌背景中的平坦型尿路上皮增生将近71%存在与肿瘤相同的第9号染色体缺失[5]。荧光原位杂交(FISH)分析9q22(FACC)和9p21(p16/CDK12)显示，形态学正常或仅表现为增生性改变的尿路上皮与共存的低级别乳头状肿瘤存在相同的第9号染色体缺失异常[5]。比较基因组杂交(CGH)分析发现约50%的平坦型尿路上皮增生和共存的乳头状癌之间存在克隆相关性[6]。此外，分子遗传学研究证据表明，除了第9号染色体缺失之外，在低级别乳头状肿瘤及与之相关的尿路上皮增生性病变中还存在纤维母细胞生长因子受体3(FGFR3)基因的突变[7]。新近，Majewski等[8]发现在尿路上皮癌背景中表现为普通型增生的尿路上皮中存在3q22–q24、5q22–q31、10q26、13q14以及17p13等染色体的杂合性缺失。上述证据均表明平坦型尿路上皮增生，尽管其在组织和细胞表型上并未显示出任何的肿瘤性特征，但在分子水平上已经具有肿瘤的某些属性，提示其可能是尿路上皮癌，特别是低级别乳头状尿路上皮癌潜在的前驱病变。然而，对于孤立性的与肿瘤无关的平坦型尿路上皮增生来说，目前尚无证据表明其存在进展为肿瘤的风险[2]。 如前所述，按照定义平坦型尿路上皮增生的细胞层次一般为10层或以上，而正常膀胱黏膜的被覆上皮一般不超过7层，但是在诊断时无需刻意的在显微镜下计数细胞层次的数量。同时需要注意的是，平坦型增生偶尔可表现为波浪起伏的假乳头状结构，在标本定向不佳的时候，斜向或平切面可人为的造成细胞层次数量的增加。此外，平坦型增生需要与反应性不典型增生、异型增生以及原位癌鉴别。反应性不典型增生时尿路上皮的细胞层次数量可明显增加，但背景中存在提示其反应性本质的组织学特征，如水肿、出血以及急慢性炎性细胞浸润等。与平坦型增生无或仅有轻度的核不典型性不同，异型增生和原位癌可见不同程度的核异型改变，包括核大小不等、核浓染、存在核分裂象等。 二、乳头状尿路上皮增生(papillary urothelial hyperplasia) 乳头状尿路上皮增生由Taylor等[9]在1996年首次提出，最初由于其概念上的模糊容易与乳头状肿瘤相混淆，且临床病理意义尚不明确，因此在常规实践诊断中比较少应用。近年来几组较大宗的病例研究对其临床病理特征病变进行了详细的描述，提出其可能为乳头状尿路上皮癌的前驱病变[9,10,11]。乳头状尿路上皮增生好发于老年男性，发病年龄46～101岁，中位年龄74岁。多数病例在乳头状尿路上皮肿瘤患者的膀胱镜随访活检中偶然发现，其他可表现为血尿。膀胱镜下病变可表现为局灶的乳头状肿瘤，不规则的乳头状突起或平坦型黏膜改变，偶尔病变可为多灶。 组织学上，乳头状尿路上皮增生表现为表面上皮弯曲呈平行排列的窄乳头状突起(图3，图4)。乳头结构单一，无分支和游离乳头形成，乳头基底部宽阔，与黏膜固有层相连，可见薄壁扩张的血管。乳头被覆尿路上皮层次正常或增厚，细胞极向保存，表面伞细胞层完整。细胞无或仅有轻度的不典型性核改变，无明显的核增大、浓染以及大小不一，无核分裂象[3,11]。 分子遗传学分析表明乳头状尿路上皮增生与尿路上皮癌之间存在克隆相关性，预后分析进一步提示其可能是尿路上皮癌发生的前驱病变。在Readal和Epstein[11]的一项包括53例患者的研究中，56%的乳头状尿路上皮增生患者存在先前的尿路上皮癌病史，其中79%为低级别乳头状尿路上皮癌，其余21%为高级别乳头状尿路上皮癌或原位癌。在一项包括15例病例的研究中，Chow等[10]应用CGH研究发现8/15的乳头状尿路上皮增生表现为克隆性增生并且显示至少1个微卫星标志物的杂合性缺失。其中最常见为第9号染色体长臂(9q)的杂合性缺失，其他包括9p、18p、8p、10q、11p、17p等染色体的杂合性缺失。这些证据表明至少一部分乳头状尿路上皮增生可能是尿路上皮癌的前驱病变，并进一步提示在肿瘤发生的最初阶段9p染色体内可能存在导致尿路上皮癌发生的肿瘤抑制基因的失活。随访证据表明，乳头状尿路上皮增生一般进展为低级别乳头状癌，对于无尿路上皮癌病史的患者，乳头状尿路上皮增生进展为癌的5年风险性为27.4%；而对于先前有尿路上皮癌病史的患者，这一风险性升高至47.8%[11]。因此，在膀胱镜活检中发现乳头状尿路上皮增生时有必要对这一类患者进行随访。 乳头状尿路上皮增生需要与低级别乳头状肿瘤、乳头状/息肉样膀胱炎鉴别。与乳头状尿路上皮增生不同，低级别乳头状肿瘤(包括低级别癌和低度恶性潜能的乳头状肿瘤)的乳头结构形成完整，常见分支和游离乳头，乳头中央为纤维血管轴心，被覆上皮表现出不同程度的不典型性。乳头状/息肉样膀胱炎的乳头状结构宽窄不等，可为长而纤细的指状突起或为宽基的球茎样棒状突起，乳头的中央常为水肿性的间质伴有不同程度的慢性炎性细胞浸润。最后，乳头状尿路上皮增生需要与所谓的不典型性乳头状尿路上皮增生区别，两者均表现为表面黏膜的乳头状增生，但与前者被覆正常表现的上皮不同，后者的被覆上皮通常呈现出较大程度的核异型性，推测可能是高级别乳头状尿路上皮癌的前驱病变[12]。 三、总结和展望
新版WHO分类其恶性潜能未定的尿路上皮增生这一概念的提出有其科学性的一面，特别是从分子遗传学角度进一步拓宽了尿路上皮癌前驱病变的外延，这对于我们进一步理解和认识尿路上皮的病理发生机制提供了更多的理论和实践依据。同时，这一概念的提出使得平坦型和乳头状尿路上皮病变的分类更趋向一致性和统一化(比如恶性潜能未定的尿路上皮增生对应于低度恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤，异型增生和原位癌分别对应于低级别乳头状癌和高级别乳头状癌)。但是也存在一定的局限性，首先还缺乏足够的循证医学证据支持将其分类为一个独特的实体病变，目前文献中对这类病变的研究尚局限于少数病例，缺乏大样本和长期的随访研究，特别是对于孤立性的，与肿瘤无关的平坦型增生其分子机制和临床意义尚不清楚。其次，诊断标准尚比较模糊，在病理医师的常规实践中可能会遇到比较多的鉴别诊断混淆。因此，对于恶性潜能未定的尿路上皮增生这一新概念的理解和认识尚需要积累更多的经验。 |
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