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尿路上皮非典型增生性病变：混合型（乳头状及扁平型）、内翻型、治疗后改变 3. 仅有内翻性生长或显著内翻性生长的尿路上皮肿瘤内翻性尿路上皮肿瘤相对少见，一般发生于膀胱，少见情况下也可发生于上尿路或尿道。此前著作及相关分类中对这一话题主要着眼于、或仅关注了内翻性乳头状瘤，因为内翻性乳头状瘤更常见，且多表现为仅有内翻性生长。除内翻性乳头状瘤之外，其他伴内翻性生长的膀胱肿瘤相关内容仅最近才受到关注，这是由于临床实践中遇到这类肿瘤时相应命名问题所致；也正是因为如此，所以在评估内翻性肿瘤的浸润时会遇到一定问题。伴内翻性生长的尿路上皮肿瘤形态学和细胞学方面表现谱系宽泛，自内翻性乳头状瘤、PUNLMP至伴内翻性生长的非浸润性低级别和高级别乳头状癌均可。伴内翻性生长的膀胱尿路上皮肿瘤绝大部分都是非浸润性的，最常见伴数量不等的乳头状外生性成分。实际上，如果熟悉内翻性乳头状增生性病变的组织学表现，仔细检查、尤其在较大肿瘤中的话，一般常见有内翻性组织学表现。图1. 伴显著内翻性生长的尿路上皮肿瘤形态学谱系宽泛：（A）低度恶性潜能的尿路上皮乳头状肿瘤；（B）非浸润性低级别尿路上皮癌伴内翻性生长；（C）非浸润性高级别尿路上皮癌伴内翻性生长；（D）浸润性高级别尿路上皮癌，背景中有内翻性特征，局灶侵及黏膜固有层。膀胱镜下，内翻性病变可表现为穹顶状或伴隆起、界不清、或部分乳头状结构。组织学上，该类肿瘤特征为尿路上皮呈分支状、相互吻合的条索状，边界可呈光滑、推挤性或膨胀性。其结构和细胞学特征取决于肿瘤的分级。总体来说，其标准与平坦型、外生性乳头状肿瘤所用标准相似。内翻性增生的细胞层次及细胞密度增加的时候，为内翻性PUNLMP；细胞学有非典型时则为内翻性癌，可进一步分为低级别和高级别。伴内翻性生长的高级别肿瘤中，必须仔细评估破坏性浸润。表1. 平坦型、外生性、内翻性尿路上皮肿瘤的命名及特征相关性比较
按照表1中的命名时，本文作者建议内翻性生长的比例应大于80%至全部的时候，才命名为内翻性；当然，这一阈值是人为规定，还需进一步研究。相关病理诊断应为“尿路上皮乳头状癌，低级别，伴显著（>80%）内翻性生长；未见浸润证据”；或诊断为“低度恶性潜能尿路上皮乳头状癌，广泛内翻性生长，未见浸润证据”。应用统一的命名，可以进一步研究内翻性生长的相关意义。
目前，内翻性生长相关生物学潜能和预后方面的数据极为有限，但有趋势表明内翻性肿瘤的进展几率较低。一项针对189例原发PUNLMP的研究中，12例为纯粹的内翻性生长，随访中这12例均无复发或进展，而伴外生性生长的肿瘤中复发率为21%。一项对81例非浸润性低级别尿路上皮乳头状癌的研究中，41例（50.6%）出现了复发。伴内翻性生长的病例相比纯粹外生性生长的病例来说，复发率更低（37.5% vs. 52.1%），首次复发的时间间隔更长（平均时间分别为34个月、21.5个月）。所有复发的内翻性病例均仅复发一次，内翻性生长占比大于80%的病例并无复发。最近，一项针对发生于伴内翻性生长尿路上皮癌背景下发生浸润性高级别尿路上皮癌的、迄今为止最大规模（91例）的研究中，也发现了其在恶性潜能方面的缺陷：该研究中，膀胱有发生于伴内翻性生长尿路上皮癌背景下的浸润性高级别尿路上皮癌病例中，20%出现了转移，26%死于该病，这说明了确定出浸润性病灶、确定出亚型和其他形态的重要意义。膀胱癌荧光原位杂交研究（Urovysion FISH）已证实，内翻性癌中染色体异常的检出率为72%，而乳头状瘤中则为阴性。内翻性癌常见突变有FGFR3、TERT启动子、TP53、CDKN1A、PIK3CA、染色体修饰基因；但这些分子改变在内翻性乳头状瘤中都属罕见或缺失。与内翻性尿路上皮乳头状瘤相比，伴内翻性生长的尿路上皮癌中端粒显著缩短。其他研究用二代测序的方法确定了内翻性尿路上皮乳头状瘤中有很大比例的病例具有HRAS（Q61R）突变。尽管上尿道伴内翻性生长的尿路上皮癌中有部分病例有微卫星不稳定，但这一般和膀胱伴内翻性生的尿路上皮癌无关。
1.Amin MB, Comperat E, Epstein JI, et al. The Genitourinary Pathology Society Update on Classification and Grading of Flat and Papillary Urothelial Neoplasia With New Reporting Recommendations and Approach to Lesions With Mixed and Early Patterns of Neoplasia. Adv Anat Pathol. 2021;28(4):179-195. doi:10.1097/PAP.00000000000003082.Compérat E, Amin MB, Epstein JI, et al. The Genitourinary Pathology Society Update on Classification of Variant Histologies, T1 Substaging, Molecular Taxonomy, and Immunotherapy and PD-L1 Testing Implications of Urothelial Cancers. Adv Anat Pathol. 2021;28(4):196-208. doi:10.1097/PAP.0000000000000309
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