2016年英国风湿病学会和英国风湿病卫生专业人员 协会妊娠期和哺乳期处方用药指南解读

指南解读

文章编号：1005-2216(2016)10-0924-05

2016年英国风湿病学会和英国风湿病卫生专业人员

协会妊娠期和哺乳期处方用药指南解读

— — 第一部分经典抗风湿药 生物制剂和糖皮质激素

李谦华，戴 冽

关键词：妊娠；哺乳期；风湿免疫病；药物

Keywords: pregnancy; breastfeeding stage; rheumatic disease; drugs

中图分类号：R714.25 文献标志码：C

DOI：10.7504/fk2016090102

作者单位：中山大学孙逸仙纪念医院风湿免疫科，广东 广州

510120

通讯作者：戴冽，电子信箱：[e-mail]

许多风湿免疫病尤其是弥漫性结缔组织病如系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）需要长期甚至终身使用抗风湿药治疗，母亲风湿病未控制妊娠易导致原发病加重和胎儿不良事件［1-2］ 。以往由于缺乏妊娠及哺乳期用药安全性的数据，医生和（或）患者常由于担心药物对生育能力、胎儿及新生儿的影响，不适当停药以致原发病复发或用药期间不敢生育、哺乳。2016年英国风湿病学会（British Society for Rheumatology，BSR）和英国风湿病卫生专业人员协会（British HealthProfessionals in Rheumatology，BHPR）对常用抗风湿药在妊娠和哺乳期的安全性研究进行文献检索和系统综述，更新了妊娠期和哺乳期风湿病处方用药指南［3-4］ ，内容包括经典抗风湿药、生物制剂及

糖皮质激素（第一部分，见表1）和止痛药及其他应用于风湿病的药物（第二部分）。本文结合国内相关指南及推荐解读第一部分。

1 糖皮质激素

指南推荐：泼尼松龙可用于妊娠各个时期哺乳期；父亲可以使用泼尼松龙；甲基泼尼松龙胎盘转运率与泼尼松龙类似，妊娠期及哺乳期女性和父亲可以使用解读：糖皮质激素是治疗风湿免疫病最常用的药物，常用的激素包括不含氟的泼尼松、甲基泼尼松龙和泼尼松龙等，国内常用前两种。这素均可在胎盘代谢，进入胎儿的比例≤10%。指南汇总分析了母亲暴露于激素的1503例次妊娠结局，未发现激素的使用与胎儿不良结局有关。尼松龙80 mg/d治疗的母亲哺乳，其婴儿接受的药物量仅为10 μg/kg［5］ 。对妊娠及哺乳期暴露于激素的婴儿随访12个月，未发现免疫功能异常［6］ 。值得注意的是，该指南未对激素的剂量进行推荐。基于长期使用激素可能增加母亲高血压、糖尿病、感染等风险，2015年中国SLE研究协作组发布的《中国系统性红斑狼疮患者围产期管理建议》［7］ ，建议泼尼松用量 ≤15 mg/d 时方能考虑妊娠，妊娠过程中疾病复发需使用中到大剂量激素时也应尽快减量至15 mg/d以下；母乳喂养时若服

用泼尼松剂量超过20 mg/d或相当剂量者应弃去服药后4 h内的乳汁，在服药4 h后再进行哺乳。

2 羟氯喹（hydrochloroquine, HCQ）

指南推荐：HCQ仍然是女性患者计划妊娠时风湿病治疗需要用抗疟药时的选择并应在整个妊娠期持续使用；可用于哺乳期；男性准备生育期间不应阻止使用。

解读：治疗风湿免疫病的抗疟药常用 HCQ。指南对810例次母亲暴露于HCQ的妊娠分析结果显示，HCQ不增加妊娠不良结局，随访12个月未发现对婴儿的免疫功能有影响［6］ 。通过乳汁分泌的HCQ浓度小于1%［5］ 。HCQ是SLE患者的背景治疗

药，可减少抗SSA和SSB抗体引起的先天性胎儿心脏传导阻滞，抗磷脂抗体阳性的患者妊娠后服用HCQ可减少血栓形成，当有指征时应坚持使用。对13例次父亲暴露于HCQ的数据分析未发现其增加胎儿不良事件。

3 改善病情抗风湿药及免疫抑制治疗

这类药物用于控制风湿病的病情活动，防止激素减量过程中病情复发。风湿病患者在孕前、妊娠期和哺乳期治疗的重要原则是控制母亲或父亲的疾病活动性，并使胎儿及新生儿“零危害”暴露［8］ 。

3.1 甲氨蝶呤（MTX） 指南推荐：

妊娠期应避免使用任何剂量的MTX并在受孕前3个月停用；受孕前3个月内接受小剂量MTX 治疗的女性应在妊娠前及整个孕期持续补充叶酸（5 mg/d）；小剂量MTX治疗期间意外妊娠者应立即停用，继续补充叶酸并由当地专家仔细评估胎儿的风险；由于理论上存在风险及妊娠结局数据不充分，哺乳期不推荐使用；基于有限的证据，父亲可能可以小剂量使用。解读：MTX作为细胞毒药物具有致畸性，一直禁用于孕前、妊娠期、哺乳期及父亲［5］ 。《中国系统

性红斑狼疮患者围产期管理建议》建议受孕前半年停用MTX。MTX用于治疗风湿病的剂量（7.5~25.0 mg/周）远较治疗肿瘤（500 mg/m 2 ）或堕胎（50 mg/ m 2 ）的剂量低得多。新近研究发现，MTX妊娠期风险与剂量有关 ［9］ ，妊娠早期 MTX<10mg 者未发现致畸损害，然而改变指南的推荐尚需更多的临床证据。目前尚无哺乳期mtx安全性的数据。mtx不影响男性生育能力。以往一直强调mtx也禁用于近期准备生育的男性。有报道113="" 例次父亲暴露于小剂量="" mtx="" 的妊娠结局与412例次非暴露妊娠比较未发现mtx增加胎儿不良事件="" ［10］="" 。基于这些有限的证据，2016="" 年="">

3.2 SSZ 指南推荐：

整个妊娠期可使用SSZ并补充叶酸（5 mg/d）；对于健康足月婴儿，母亲哺乳期可使用；男性服用SSZ可能会降低生育能力，受孕前3个月停用可能会提高受孕，但极少证据表明必须这么做，除非在排除了不孕不育的其他原因之后，受孕延迟超过12个月。

解读：SSZ的安全性研究纳入了超过800例次暴露于 SSZ 的妊娠，未发现妊娠不良事件增加。SSZ会干扰叶酸代谢导致叶酸缺乏。因此，对准备妊娠的女性服用SSZ期间应补充叶酸。推荐妊娠期母亲SSZ剂量不宜超过2 g/d，因有1例引起新生儿白细胞减少的病例报道［11］ 。对于早产儿、高胆红素血症或G-6-PD缺乏症患儿的母亲，哺乳期若使用SSZ应避免哺乳。SSZ的磺胺吡啶基团可引起精子数量减少、活力下降及异常精子比例增加，而精子成熟的周期为3个月，因此受孕前3个月停用SSZ可能会提高受孕率。

3.3 来氟米特（leflunomide, LEF） 指南推荐：

基于有限的证据，LEF可能不会导致人类畸形，但仍不推荐计划妊娠的女性使用；服用LEF并考虑妊娠的女性应停用并在考来烯胺（消胆胺）洗脱后换

用其他妊娠期可以使用的替代药物；人类中尚无证据表明使用考来烯胺洗脱后LEF仍增加先天畸形风险，因此如果服药期间意外妊娠，应立即停药并采用考来烯胺洗脱，直至血浆中检测不到；尚无有关LEF排泌进入乳汁的数据，因此不推荐哺乳期使用；基于非常有限的证据，父亲可能可以使用。

解读：既往认为LEF在孕前、妊娠期和哺乳期都是禁忌的。 《中国系统性红斑狼疮患者围产期管理建议》还进一步建议服用LEF者在洗脱清除LEF

后再停药半年尚可考虑妊娠。2010年1项前瞻性对照研究随访64例女性LEF暴露后的妊娠结局，其中大部分患者在妊娠早期停用LEF并洗脱，结果未发现不良妊娠结局增加［12］ ，但目前改变既往指南推荐的证据尚不充分。目前，尚无哺乳期LEF用药的数据。文献报道2例受孕前3个月父亲LEF暴露，未发现胎儿不良结局［13-14］ 。2016年BSR/BHPR指南第一次提出父亲可能可以使用LEF，但未来仍需要更多的证据。

3.4 硫唑嘌呤（azathioprine, AZA） 指南推荐：

整个妊娠期可使用AZA，但剂量需≤2 mg/ （kg·d）；哺乳期和父亲可以使用。

解读：AZA的安全性研究纳入738例次妊娠期暴露，7个研究中的2个发现AZA妊娠不良结局与剂量相关，母亲使用剂量超过2 mg/ （kg·d）的婴儿出现造血抑制。因此，推荐妊娠期使用AZA的剂量应小于2 mg/ （kg·d）。有研究10例哺乳的新生儿的血中未检测到AZA及其代谢物，也无血液学及免疫抑制的表现

［15］ ，因此该指南认为哺乳期可使用AZA。《中国系统性红斑狼疮患者围产期管理建议》建议服用AZA的SLE母亲不宜哺乳。

3.5 环孢素（cyclosporine，CSA）和他克莫司 指南推荐：

整个妊娠期可使用最低有效剂量CSA或他克莫司；不应阻止服用CSA或他克莫司的母亲进行哺乳；基于有限的证据，父亲可以使用CSA或他克莫司。

解读：CSA的安全性研究包括了超过900例的妊娠期暴露，未发现胎儿不良结局增加，但母亲的合并症如高血压等增加，因此妊娠期CSA应使用最低有效剂量，同时监测血压、肾功能、血糖和血药浓度。他克莫司的妊娠期暴露也未发现与妊娠不良结局相关。 《中国系统性红斑狼疮患者围产期管理建议》建议使用CSA或他克莫司的SLE母亲不宜哺乳。但有研究显示乳汁中CSA和他克莫浓度很低，接受哺乳的婴儿血液中未检出CSA浓度［5］ ，母乳喂养与牛奶喂养的婴儿他克莫司的血药浓度无差异［16］ 。因此，该指南认为不应阻止使用CSA或他克莫司的母亲哺乳。

3.6 环磷酰胺（cyclophosphamide, CYC） 指南推荐：

CYC具有致畸性和性腺毒性，因此妊娠期只有孕妇出现危及生命或器官功能时才考虑使用；没有证据推荐哺乳期使用；不推荐父亲使用。

解读：CYC对男女均有生殖毒性及致畸作用，必须禁用于孕前、妊娠期、哺乳期及父亲。仅在孕妇出现危及生命或器官功能时才考虑使用。女性在妊娠前应停药半年。

3.7 吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil, MMF）指南推荐：

妊娠期仍应禁用MMF；应在计划妊娠前至少6周停用；尚无有关MMF排泌进入乳汁的数据，因此不建议哺乳期使用；基于非常有限的证据，父亲可以使用。

解读：MMF有致畸作用，34例暴露于MMF的活产儿18例出现畸形［17］ 。MMF半衰期为17 h，并有肠肝循环，孕前应停用至少6周。有3项队列研究报道了至少72例父亲暴露于MMF的妊娠结局，尽管研究的质量较低，但未发现胎儿不良结局增加，提示 MMF可能可用于男性围受孕期［18-20］ 。

4 静脉注射免疫球蛋白（intravenous immuno-globulin, IVIG）指南推荐：

妊娠期、哺乳期可使用IVIG；目前尚无父亲暴露的证据，但基于孕妇使用的安全性，父亲使用不太可能导致有害效应。

解读：IVIG的安全性研究纳入了409例妊娠期暴露的风湿免疫病患者，未发现妊娠不良事件增加。目前尚无有关哺乳期使用IVIG或父亲暴露的研究。

5 生物制剂

国内已上市的治疗风湿病的生物制剂包括肿瘤坏死因子α抑制剂（tumor necrosis factor-α inhibi?tor, TNF-αi）、托珠单抗（tocilizumab，TCZ）、利妥昔单抗（rituximab，RTX）、阿那白滞素、阿巴西普及贝利木单抗等，后3种国内尚未上市，因此本文不作解读。TNF-αi 包括英夫利昔单抗（infliximab,

IFX）、依那西普（etanercept, ETA）及其生物类似物（国内商品名益赛普、安佰诺、强克）、阿达木单抗（adalimumab, ADA）、赛妥珠单抗（certolizumab pe?gol, CZP）和戈利木单抗（golimumab, GOL），后两在国内尚未上市。

5.1 TNF-αi 指南推荐：

ETA和ADA可以继续使用至妊娠中期结束，IFX可以继续用至妊娠16周，

之后若因为治疗活动性疾病而继续使用IFX，则在婴儿出生后7个月内应避免使用活疫苗；整个妊娠期间均可使用CZP，该药与TNF-αi相比，胎盘转运率较低；GOL尚缺乏证据，但妊娠早期使用不太能产生有害效应；不应阻止使用TNF-αi的母亲哺乳，但建议十分谨慎，直到获得进一步的信息；基于有限的证据，父亲可以使用IFX、ETA和ADA。

解读：TNF-αi分为单抗和受体融合蛋白两种，结构中包含 IgG1 Fc段的TNF-αi 在妊娠16周后能被胎盘转运，因此妊娠16周前使用TNF-αi理论上是安全的。以往的指南或共识均由于缺乏证据（而不是出现风险）推荐妊娠期及哺乳期避免使用TNF-αi［21］ ，而目前已有较多的妊娠期使用TNF-的证据。指南汇总了706例妊娠期暴露于TNF-αi的妊娠结局，未发现妊娠不良结局增加。不同TNF-αi的胎盘转运率不一样。妊娠晚期使用IFX和 ADA 的孕妇脐血药物浓度高于母亲血药浓度［22］ ，使用ETA孕妇脐血药物浓度为母亲血药浓度的7.4%

［23］ ，因此妊娠晚期应避免使用IFX、ADA、ETA，并且由于IFX具有较高的生物利用度和胎盘转运率，建议妊娠16周后避免使用。有报道1例妊娠期全程使用IFX但未母乳喂养的婴儿在接种卡介苗后出现致死性结核样病变［24］ 。关于哺乳期使用TNF-αi，母乳中可检测到IFX、ETA或ADA，但未发现母乳喂养的婴儿有不良反应。母乳中单抗类药物的分子量较大，可在婴儿消化道被分解，因此婴儿经母乳吸收的药物极少。指南对131例父亲IFX、ETA或ADA暴露后的妊娠结局分析，未发现胎儿不良结局的风险增加，因此可能父亲也可以使用TNF-αi，但仍需要更多的证据。

5.2 TCZ 指南推荐：

应在受孕前至少3个月停用TCZ，但妊娠早期的初始阶段意外暴露不太可能导

致有害效应；尚无推荐哺乳期使用的数据；尚无父亲暴露的数据，但不太可能导致有害效应。

解读：TCZ是IL-6受体拮抗剂，属人源化IgG1单抗，其在妊娠期应用的安全性数据不足，因此建议在受孕前 3 个月停用。因 TCZ 包含 IgG1 的 Fc段，转运发生于妊娠16周之后，因此妊娠早期的意外暴露不大可能导致有害效应。

5.3 RTX 指南推荐：

目前没有足够的证据表明

RTX可用于妊娠期，应在受孕前6个月停用。然而，有限的证据并未发现RTX致畸，仅妊娠中期和晚期暴露与新生儿B细胞耗竭有关，因此在妊娠早期的初始阶段意外暴露不太可能导致有害效应；尚无推荐哺乳期使用的数据；根据有限的证据，父亲可以使用。

解读：RTX是靶向CD20的IgG1单抗，自妊娠16周起可主动通过胎盘。有报道母亲使用RTX的婴儿出现血液系统异常，如一过性淋巴细胞减少和B淋巴细胞耗竭

［25］ 。RTX药物说明书要求育龄妇女应在使用RTX的过程中及治疗后的12个月采取有效的避孕措施。然而，妊娠16周前RTX不通过胎盘，并且其最长的血浆半衰期为35 d，因此可将停药至受孕的间隔期缩短为6个月。

总之，2016年BSR/BHPR指南对孕前、妊娠期和哺乳期及父亲抗风湿药使用的表述更加明确，尤其是较新的免疫抑制剂如LEF、他克莫司、MMF及生物制剂；该指南对SSZ、AZA、CSA、他克莫司及生物制剂等抗风湿药在孕前、妊娠期及哺乳期的使用指征较以往指南相对放宽,并尽可能对父亲药物暴露也做出推荐。

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（2016-06-01收稿 2016-06-20修回）