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类风湿关节炎（RA）是常见的慢性炎症性疾病，可伴多器官受累。数据分析显示，RA患者由于其疾病本身及治疗用药引起的心血管病变（CVD）死亡率较一般CVD患者增加50%。2016年欧洲抗风湿病联盟关于RA相关CVD的风险管理中推荐所有RA患者应至少每5年进行1次CVD风险评估。目前，临床上为达到RA疾病缓解的目的主要采用控制慢性炎症及免疫抑制药物治疗，本文就探讨一下RA常用治疗药物对CVD风险有何影响？ 非甾体抗炎药 非甾体抗炎药（NSAIDs）通过抑制环氧化酶（COX）活性减少炎症介质生成，根据是否具有选择性分为非选择性COX抑制剂（水杨酸类、布洛芬、双氯芬酸钠及萘普生等）、倾向性COX-2抑制剂和选择性COX-2抑制剂（塞来昔布、罗非昔布、罗美昔布及依托考昔等）。 2001年关于Vioxx（抗炎症药物）胃肠道安全性的研究意外发现罗非昔布的CVD风险最终导致了罗非昔布撤市，这引起人们对NSAIDs相关CVD风险的重视。一项meta分析发现，发生心肌梗死事件风险比最高的为罗非昔布，血管性死亡风险最高的为依托考昔，脑卒中事件风险比最高的为布洛芬，萘普生的各项CVD事件风险比较低，而各药物之间的CVD风险比没有统计学差异。这项分析中萘普生是危害最小的NSAIDs，但仍没有可靠证据充分证明萘普生以及其他的NSAIDs的心血管安全性。 甲氨蝶呤 一项关于亚洲人的回顾性队列研究中对RA的抗风湿治疗合并CVD风险进行分析发现，甲氨蝶呤（MTX）可降低CVD风险比，由此可推断MTX不仅可控制RA病情，还可作为RA相关的心血管保护性用药。Westlake等检索了2420篇MTX相关文献，其中18篇是关于MTX与CVD风险相关性的研究，发现RA患者应用MTX可明显降低CVD死亡率或者有降低该风险的趋势，RA患者合并CVD的风险推迟3～4 年，且并发心肌梗死的概率降低，与其他抗风湿药相比应用MTX患者的CVD事件发生率可降低21%。 抗疟药 抗疟药已广泛应用于临床多年，包括氯喹和羟氯喹（HCQ）。氯喹的不良反应事件远多于HCQ且风险更大，近年来应用已较少，以下主要针对HCQ相关CVD风险及其机制进行分析总结。 研究报道，HCQ可降低CVD的发病率。2018年一项纳入了35 213例患者的meta分析发现，使用HCQ组的患者与使用安慰剂的对照组相比，糖尿病（DM）发病率显著降低，CVD事件发生率显著减少，总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇及甘油三酯水平降低，且HDL水平显著升高，HCQ明显降低了胰岛B细胞的功能紊乱。另外，有临床试验证实，应用肿瘤坏死因子抑制剂联合HCQ可降低RA患者患DM的风险，对伴胰岛素抵抗的肥胖患者应用6周HCQ可提高其对胰岛素的敏感性。因此，可以认为HCQ可降低RA患者相关CVD事件的发生。但目前文献研究分布区域较广，有必要进一步综合文献进行整体分析和总结。 生物制剂与靶向药物 目前临床应用较多的生物制剂有TNF-α抑制剂（英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗及依那西普）、IL-6 抑制剂（如托珠单抗）、抗CD20单抗（如利妥昔单抗）及阿巴西普等。 大多数研究结果发现应用TNF-α抑制剂后患者CVD的风险并没有明显变化或有轻度降低。且与英夫利昔单抗相比，利妥昔单抗可显著降低纤维蛋白原、D-二聚体、组织纤溶酶原激活物，从而抑制血栓的形成，这可能说明了利妥昔单抗更能对CVD起到保护性作用。另一项回顾性分析发现，使用TNF-α抑制剂有增加心肌梗死的风险，其中使用依那西普和英夫利昔单抗发生心肌梗死的风险要明显高于阿巴西普，而托珠单抗并未发现有这种风险。但也有专家学者认为，TNF-α抑制剂可以降低动脉粥样硬化的风险，而对于血管炎和静脉血栓栓塞有增加其风险的可能。 而JAK抑制剂作为一种新兴药物，部分研究表明其具有较好的心血管耐受性，且伴有动脉硬化的RA患者用药后颈动脉中层厚度有所降低，由此推测其可能具有心血管保护作用，但机制有待进一步明确。 糖皮质激素 糖皮质激素具有强大的抗炎作用，可以迅速缓解关节及全身炎症，治疗RA需小剂量、短疗程应用。研究表明，糖皮质激素可引起CVD风险增加，其中包括心肌梗死、卒中和心力衰竭等事件发生，但具体机制尚不明确，需进一步探索。 其他药物 一项应用来氟米特（LEF）干预兔心肌梗死的实验发现，LEF可降低兔的白细胞并可减少梗死范围，推测LEF可能具有心肌保护作用。但目前关于LEF对RA患者CVD风险的影响尚无报道。 柳氮磺吡啶（SSZ）具有抗炎、免疫抑制作用，治疗轻中度RA效果较好，具体作用机制尚不清楚。研究显示曾使用过SSZ的RA患者CVD风险低于未应用治疗者，SSZ与MTX和（或）HCQ联合治疗可明显降低CVD风险，但关于SSZ单独应用对CVD的影响报道较少。 环孢菌素A（CSA）常用于治疗难治性RA。在动物缺血再灌注损伤模型中CSA表现出心肌保护作用，但在临床中尚未得到证实。 上世纪90年代有学者开始研究四环素及其衍生物（如多西环素及米诺环素）在RA中的应用，发现他们具有抗炎、免疫调节的作用，尤其是对MMP的抑制作用，并已在动物实验中被证实对心血管具有一定的保护作用，但尚未有相关临床研究报道。 小结 到目前为止， 用于治疗RA的抗风湿药物中，MTX和HCQ被认为对患者心血管具有保护作用，NSAIDs的应用仍需权衡利弊，尤其是对于已经出现CVD的患者，使用NSAIDs时要更加慎重。关于生物制剂对CVD的影响虽无统一结论，但目前认为阿巴西普安全性相对较高。其他药物相关报道较少。最后，关于抗风湿药物是否适用于伴有CVD或者有CVD风险的患者，除了需要更多的临床试验研究外，临床应用中更是需要医师做好评估，与患者沟通，共同决策。 作者：苏建玲，李洋 哈尔滨医科大学附属第二医院风湿免疫科 |
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