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类风湿关节炎现代治疗进展
课前问答：
下列哪一项是治疗活动期RA的首选药物和基本药物？
A 甲氨喋呤（MTX） B 柳氮磺胺吡啶 C 来氟米特 D 环孢素
“金字塔”方案中治疗RA的三线药物是什么？
A NSAIDS B 病情缓解药包括金制剂、抗疟药、D-青霉胺、MTX等 C 肾上腺皮质激素类 D CTX、CSA
RA的药物研究进展
1、 非甾类抗炎药（NSAIDS）
NSAIDS是有效缓解RA症状的基本药物，主要通过抑制环氧化酶（COX）使前列腺素生成受到抑制而起作用，能有效消除RA早期症状如关节肿痛、晨僵等，但不能改善病情，延缓病势的发展，仅能在RA早期或某一时期内应用，否则可能会延误病情及治疗时机。
自从阿司匹林问世这百年来，NSAIDS获得了飞速的发展，如20世纪60年代的吲哚美辛、70年代的布洛芬、炎痛昔康和双氯芬酸、80年代的舒林酸和阿西美辛、90年代的美洛昔康、萘丁美酮及最近的塞来西布、罗非昔布等。1972年，John vane 发现抗炎药是通过抑制花生四烯酸向前列腺素转化所必须的COX而发挥药理作用。COX有两种同功酶即COX-1、COX-2。COX-1为机体的正常成分，存在于多数组织细胞中，参与生理性前列腺素的合成，能调节正常细胞活动，具有保护胃黏膜、维持肾脏灌注和抑制血小板聚集等作用，而COX-2为炎症介质诱导产生，能促进炎症部位前列腺素的合成，因此，在一个时期内，学术界认为理想的NSAIDS须是对COX-2抑制能力大，而对COX-1较少抑制的。
自发现COX两种同功酶后，98年有人将NSAIDS根据对COX的抑制作用分为四类：（1）COX-1特异性，如阿司匹林；（2）COX非特异性，即对COX-1和COX-2均有抑制作用的药物，如原来传统的NSAIDS——布洛芬、双氯芬酸、萘普生、炎痛昔康等；（3）COX-2倾向性，即对COX-2有较强选择性抑制而对COX-1抑制作用较少的药物，如美洛昔康、萘丁美酮、尼美舒利等；（4）COX-2特异性，如塞来西布和罗非昔布。最新对COX同功酶的研究进展发现COX-1和COX-2的功能并不能绝对用生理性、病理性截然分开。实验研究提示COX-1不仅是要素酶，也是诱导酶，它参与炎症并有加重炎症作用，而COX-2也不单纯是炎症诱导酶，同时它还是要素酶，具有保护黏膜等生理功能。因此，对目前推崇的“COX-2特异性抑制剂”亦应全面看待。美国FDA公布结果不否认COX-2特异性抑制剂亦有胃肠道不良反应，且在应用过程中还需注意合并使用预防性小剂量阿司匹林以抑制血小板聚集。
NSAIDS主要副作用以胃肠道症状为主如溃疡、出血、穿孔等，肝肾损害、骨髓抑制及神经系统症状也有发生。
2、改善疾病病情的抗风湿药（DMARDs包括生物制剂）
在RA患病的最初两年内，是炎症发展和关节损害速度最快的时期，所以目前主张在RA早期应用DMARDs联合治疗，以达到快速控制炎症及病情的目的。为防止RA的关节损害及进一步的功能丧失，最大可能地提高患者生命质量，越来越多的风湿病专家在RA的早期治疗中应用DMARDs联合治疗。
（1）甲氨喋呤（MTX） MTX是治疗活动期RA的首选药物和基本药物，为叶酸类似物，能抑制二氢叶酸还原酶及甲酰基转移酶的活性，耗竭DNA、RNA的合成原料，在敏感细胞中诱导细胞凋亡，抑制肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等炎性细胞因子的产生，从而阻止RA的炎性病理过程。常规用法为5-20mg/次，每周一次。最常见的毒副作用有恶心、呕吐等胃肠道反应、黏膜糜烂、白细胞减少、肝肾损害及感染等。可口服叶酸以减轻副作用，亦可不用。值得注意的是，在服用MTX的当日以不服叶酸为佳，恐其影响疗效。
（2）柳氮磺胺吡啶（SASP） SASP具有抗炎和免疫调节的双重作用，对RA有肯定疗效，常与MTX联用，副作用较轻。它是磺胺吡啶和5-氨基水杨酸的偶氮络合物。常用剂量为2-4g/d，分次服用。SASP的副作用分为两类：1）受患者乙酰化类型影响，与使用剂量有关，包括恶心、呕吐、厌食、消化不良、全身不适等；2）特异性或超敏反应，如皮疹、中毒性肝炎、肺炎、骨髓抑制等。少数男性服药后出现暂时的不育（无精）症，停药后可恢复。
（3）来氟米特（LEF） LEF是以治疗RA为主的新型免疫抑制剂，为异恶唑类衍生物，有效成分为A711726，对RA产生疗效的作用机制为：1）抑制细胞黏附和酪酸激酶的活性，从而影响细胞激活过程中信息的传导；2）可逆性抑制乳酸脱氢酶，从而抑制嘧啶核苷酸从头合成途径，使活化的淋巴细胞不能从G1期进入S期。LEF在治疗难治性RA时可与MTX联用，MTX抑制嘌呤合成，LEF抑制嘧啶合成，两药联用目前属治疗RA效力较强的联合方案。另外，近期报道LEF尚有抗病毒作用。LEF常用剂量为头三天50mg/d，以后改为20mg/d。该药副作用可见胃肠道反应、皮疹、体质下降、可逆性脱发等。
（4）抗疟药 目前使用的抗疟药有氯喹和羟氯喹（HCQ），常与MTX、SASP联用。它通过降低磷脂酶A等多种酶的活性以减少前列腺素的合成，并阻断脱氧核糖核酸酶的解聚作用，抑制DNA和RNA多聚酶的活性，妨碍DNA的复制，影响炎症基因的转录与表达，减弱嗜中性粒细胞的趋化性和吞噬功能。常用推荐剂量为氯喹0.25g/d，HCQ 0.2g/次，每日二次。抗疟药的毒副反应发生率较低，常见的有胃肠功能失调、皮疹、头痛、易怒。眼底视网膜病变是其少见的严重不良反应，故在使用抗疟药期间，每3~6个月作一次眼底检查。
（5）环孢素（CSA） CSA可选择性地抑制T细胞的有限数量的诱导基因转录，从而减少IL-2等炎性细胞因子的生成和释放。它可阻止RA的病情活动，但疗效不如MTX，且停药后迅速反跳。常用推荐剂量为3~5mg/kg/d。最严重的副作用是急、慢性肾损害，发生率及严重程度与使用剂量呈正相关。其它不良反应还包括高血压、胃肠道反应、震颤、头痛、齿龈增生、多毛症等。
（6）雷公藤、硫唑嘌呤（AZA）、环磷酰胺（CTX）、氮芥、瘤可宁等均具有抗炎和免疫抑制作用，临床也作为DMARDs使用。金制剂包括口服制剂（金诺芬）和注射用金制剂两种，注射用金制剂和D-青霉胺因其风险/效益性价比较差而今在临床已较少应用。
（7）生物制剂 RA关节局部组织内炎性细胞因子TNF-α、IL-1起了促使病变发生的主要作用。因此利用这两种细胞因子的拮抗剂不仅能够控制关节炎的症状，同时也防止了关节结构的破坏。目前已在国外上市或即将上市的生物制剂有：IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）、etanercept及infliximab。它们均具备了抗炎和一定的缓解RA病程的作用，并有较高的安全性，是目前治疗RA的新方向。
3、肾上腺皮质激素
肾上腺皮质激素通过对免疫系统的广泛作用和利用激活下丘脑-垂体-肾上腺轴功能以增强应激能力而发挥作用，其临床治疗RA的作用根据剂量而有所区别。（1）大剂量冲击疗法用于：1）难治性RA；2）替代NSAIDS作为RA窗口期治疗药物，即作为过渡到DMARDs起效的桥治疗；3）作为有生命危险的血管炎或其他严重的关节外表现的治疗药物。（2）小剂量（≤10mg/d）现认为可减少骨质破坏和抑制病情发展，可看作治疗RA的二线药物，与MTX等联合应用。在控制性研究中，MTX、SASP与肾上腺皮质激素联合治疗的疗效和毒副作用都令人满意，且对高龄（>80岁）RA患者，肾上腺皮质激素是唯一用药。
RA的治疗方案进展
1、“金字塔”方案
80年代治疗RA药物分为：一线药——NSAIDS；二线药——病情缓解药包括金制剂、抗疟药、D-青霉胺、MTX等；三线药——肾上腺皮质激素类。一、二、三线药顺序使用，若患者对以上药物均无反应时，可选用CTX、CSA等疗效尚待评估的药物，称之为“金字塔”式治疗策略。在当时，应用此种方式治疗RA获得了前所未有的治疗效果，成为那一时期北美和欧洲推行的主要治疗策略。到了80年代中期，“金字塔”模式已被临床推崇为最具权威的治疗战略。然而它于1989年受到挑战，因为临床与动物实验证明，RA病变早期即最初的18个月或2年是关节病理、生理发生突变的关键时期，所以也是治疗RA的关键时段，该模式不利于早期控制疾病，也不能阻止或延缓关节侵蚀，从而有延误病情之嫌。在此基础上，相继出现了“倒金字塔”、“锯齿式”等方案。
2、“倒金字塔”方案等
鉴于“金字塔”方案有可能延误RA病情，在本世纪90年代初，国外学者提出了“下台阶”、“倒金字塔”、“锯齿式”等多种治疗模式，主张早期联合使用多个慢作用药以期较好控制RA病情，尽可能防止RA患者骨质破坏。但这些积极治疗方案对于那些早期、进展缓慢的轻症RA患者恐得不偿失，其多个药物的毒副作用往往可致这些患者生活质量下降，其治疗价值及意义亦大大折扣，目前有些专家、学者对这些方案仍持怀疑甚或反对的态度。
3、最新认识
最近即90年代中期以来，学术界提倡并推荐“高度个体化、多元化”治疗方案，突出“根据患者病情及病势发展具体问题具体对待”的原则，其要点如下：（1）早期治疗，根据病情早期使用MTX及其他慢作用药；（2）重症患者主张早期联合用药。联合治疗的适应症为：RA患者关节受累数达20个以上的；病程早期（2年内）即有骨侵蚀；有关节外改变；C反应蛋白持续增高；RF呈高效价和HLA-DR4阳性等。联合治疗旨在提高疗效和减少药物不良反应，且联合用药疗效优于单一用药；（3）建议使用生物制剂；（4）坚持治疗的个体化原则和用药安全。因RA患者用药是长期行为，故应在一定限度内最大程度地减少药物对机体的毒性损害，这对提高患者生存期和生活质量都极有帮助，力争做到合理用药，使疗效达到最佳而风险降到最低。
其他治疗方法
1、中药
目前，有一些抗RA的中药制剂，如宝光风湿液、正清风痛宁、追风透骨丸、活络丹、天麻杜仲丸等，60%的RA患者愿意选用此类药物。
2、 静脉输注大剂量Ig
静脉输注大剂量Ig可能通过针对独特型-抗独特型的网络调节免疫反应，或作用于疾病相关的自身抗体及B细胞表面的膜Ig而取得疗效。
3、 造血干细胞移植（HSCT）
HSCT用于治疗严重自身免疫疾病已有不少探讨。已有报道超过10例RA病人在HSCT后病情缓解，但此治疗有一定潜在的危险性。
4、 手术治疗
RA病人早期可行关节滑膜切除术，当出现明显的功能障碍和畸形造成工作、生活能力受限并影响外观时，在药物治疗的基础上，可辅以外科矫形手术，可以解除疼痛，减轻病变损害程度，尽可能恢复或建立关节功能。但手术治疗目前仅局限于大关节，主要解决行走问题，适用于RA晚期病人。
5、 康复治疗
康复治疗目的在于缓解疼痛，减轻强直，增加关节的活动性和灵活性，防止挛缩，保持日常生活能力。RA病人在病情稳定后，在可以耐受的情况下适当地活动，但应注意循序渐进。此外，保持良好的精神状态、树立战胜疾病的信心对于疾病的治疗和康复也相当重要。
最新研究进展
1、 MTX在RA中的地位：MTX在RA治疗中占有很重要的地位。首先，它疗效肯定，服用方便，价格便宜，是治疗RA的首选药物。同时它也是RA联合治疗方案中的“锚”治疗药，也就是说，RA联合方案中必有MTX，如MTX+SASP、MTX+SASP+HCQ、MTX+LEF、MTX+CSA、MTX+生物制剂等，其中MTX+HCQ是北美最常应用的两联用药方法，MTX+SASP是欧洲最常应用的两联用药方法，MTX+HCQ+SASP是欧美最普遍的三联用药的选择。最近认为MTX+生物制剂（etanercept或infliximab）联合前景可喜。
2、新的生物制剂和免疫治疗进展
近年来，人们对RA患者引起组织破坏的机制有了更深的认识，使用最新的生物技术使得预防接种治疗或生物制剂干扰细胞表面抗体或调节细胞介质都有所发展。RA的炎症与大量细胞因子的调节失衡有关，在RA滑液中有大量的IL-1、IL-6、TNF。目前治疗RA所针对的细胞因子主要是IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α，其中IL-1、TNF-α起主导作用。针对这两种细胞因子的拮抗剂目前已在国外上市或即将上市。IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）能与靶细胞上IL-1受体结合，竞争抑制内源性IL-1。而作用于TNF-α靶点的生物制剂有：嵌合鼠/人的抗TNF-α单克隆抗体（remicade、CA2、infliximab）、可溶性TNF-α受体与FC的融合蛋白（etanercept）、人的抗TNF-α单克隆抗体（CDP571）。1998年北美和欧洲及部分亚太地区先后上市的etanercept是人重组p75可溶性TNF-α受体二聚体与人IgGFc段的融合物，它在多元化机制中起中和循环中可溶性TNF，减少它与组织TNF受体的结合，同时中和TNF-α和TNF-β的作用以阻止RA的形成环节。Etanercept是第一个有效并获得批准的生物制剂，在单剂治疗或联合MTX治疗的临床控制试验中，疗效满意。另一种新型TNF生物拮抗剂infliximab是一个抗TNF嵌合性（鼠/人）的单克隆抗体。它的作用机制为：（1）对具有TNF-α表达的关节组织有直接的细胞毒作用；（2）对TNF-β无作用，不影响TNF-β的功能；（3）和TNF-α结合率高；（4）有免疫原性，大剂量时可诱导免疫耐受性。Infliximab和etanercept比较，etanercept是一种TNF阻滞剂，于1998年上市，时间较infliximab稍早，目前只用于治疗顽固性类风湿关节炎。Infliximab和它不同，同时也可用于治疗克隆氏病。两者作用方式不同，前者只清除血流中的TNF，后者在清除血流中TNF的同时还能清除与细胞结合的TNF。两者的给药途径不同，前者可以自己皮注，每周两次；后者需到诊所输液每4周1次。
总之，RA是一种常见的慢性炎症性疾病，伴有活动关节的进行性破坏，具有严重的并发症，可造成严重的经济负担，并可缩短寿命。对于RA发病机制的了解已取得显著的进展，有效的治疗方法也不断增加，包括抗TNF-α的药物等。今后应根据遗传和环境评估，很快开始个体化治疗，从而使关节整复手术大大减少，疾病的并发症、经济负担和死亡率亦将显著降低。针对TNF-α的生物制剂，最新研究表明，其至少与MTX的效果相当，似乎可更有效地延缓组织破坏。MTX与抗TNF-α制剂联合治疗，比单一疗法更为有效，而且其副作用比预期值低。整复手术的进展，包括新的技术和生物材料，可以使致残患者的生活质量得到改善。在今后的治疗中，我们可以展望根据个体的基因型和T细胞的作用，联合应用口服细胞因子和生长因子拮抗剂以及T细胞抗原特异耐受诱导疗法进行高度个体化的治疗。这些治疗将于诊断后立即给予，借此可能有半数患者取得显著的临床缓解。此外，RA的治疗研究还有诸多较好的角度，如体疗、食疗、理疗、职业疗法、健康教育、心理治疗、中医中药等，但目前RA的治疗仍然是一个具有挑战性的问题，大趋势是放弃传统的治疗方案，而采取更为积极的高度个体化、多元化方案。
思考
最近学术界提出的“高度个体化、多元化”RA治疗方案突出“根据患者病情及病势发展具体问题具体对待”的原则，其要点是什么
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