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作者：丛文铭（第二军医大学东方肝胆外科医院） 来源：中国实用外科杂志 【摘要】在第二军医大学东方肝胆外科医院近30年期间手术切除的4万余例肝胆肿瘤中，肝脏良性占位性病变（含瘤样病变和良性肿瘤）占17.1%。目前文献报道的肝脏良性占位性病变的组织学类型有60余种，这些肿瘤在临床表现、发病机制、生物学特点、组织学形态和演变趋势等方面各有不同。准确地识别交界性病变或癌前病变、正确地与肝脏恶性肿瘤进行鉴别诊断、科学地制订诊治方案一直是临床病理工作中的重点和难点。为此，应正确地掌握肝脏良性占位性病变的临床病理诊断特点和鉴别诊断要点、合理地组合使用免疫组化和分子病理学等诊断技术方法、科学地评估肿瘤的生物学特性和状态，为临床把握正确的治疗方式、手术时机和随访策略提供有价值的参考依据。 根据对第二军医大学东方肝胆外科医院1982年1月至2011年12月的30年期间手术切除的40656例肝胆肿瘤的组织学类型的统计结果，肝脏良性占位性病变（HBSOL）占17.1%，其中瘤样病变和良性肿瘤分别占34.8%和65.2%，其余82.9%为肝胆恶性肿瘤。2010年版世界卫生组织（WHO）肝胆肿瘤组织学分类把瘤样病变放在良性肿瘤分类中，并列举了约20种HBSOL病理类型［1］。我们于2011年提出了肝胆系统肿瘤“三大型、六亚型”，包括100余种病变的组织学分类，其中HBSOL（包括瘤样病变和良性肿瘤）有60余种［2］。本文仅列举了部分HBSOL（表1），但也能反映出这类病变在组织学类型的构成上具有多样性和复杂性的特点，其中也不乏癌前病变、交界性病变以及生物学特性不甚明确的肿瘤性病变。本文拟结合我们自己的一些经验和体会，简要介绍HBSOL的组织学分类特点，并着重对起源自肝细胞和胆管上皮的几个重要HBSOL的组织病理学特点、诊断标准、鉴别诊断要点以及生物学特点等值得关注的问题做一扼要介绍。 1、肝脏瘤样病变的组织学分类特点 文献中已报道的各种肝脏瘤样病变有30余种，尽管新版WHO分类把瘤样病变放在了良性肿瘤中，但肝脏瘤样病变并非真性肿瘤，通常术前难以明确病变的性质，甚至不易与肝脏恶性肿瘤相鉴别，有时确诊主要依靠病理学检查。这里简要介绍两种常见的肝细胞性瘤样病变。 表1肝脏良性占位性病变的部分代表性组织学类型
1.1 肝脏异型增生结节（DN）多是在HBV或HCV相关慢性肝炎或肝硬化背景下形成的肝细胞性增生性结节或团块，是肝细胞癌最重要的癌前病变。根据肝细胞的异型程度，又可分为低度异型增生结节（LGDN）和高度异型增生结节（HGDN）。LGDN的病理诊断并不困难，但HGDN因具有高度癌变风险，属于交界性病变，与高分化小肝癌（WD-SHCC）的鉴别诊断是难点问题之一。 我们体会，在诊断HGDN时应注意以下几点：（1）HGDN常无完整包膜，与周围肝组织或分界清楚、或有移行过度，但无明显侵袭性生长；（2）肝细胞排列密度与核/质比明显＞周围肝细胞，但肝小梁之间间隙并无明显增宽；（3）少有广泛的肝细胞脂肪变性，无或少有假腺管结构，难以找到核分裂像；（4）免疫组化染色显示：SUOX阳性，p62和GPC-3阴性，CD34染色微血管的密度无明显增加；（5）当发生局部癌变时可诊断原位癌或结节内结节，当癌变范围占据结节2/3以上区域并侵犯周围肝组织时可诊断早期WD-SHCC，此时上述免疫组化谱有可能出现相反表现；（6）肝细胞癌基因组微卫星不稳定性或杂合性缺失频率会明显增加，但累及染色体微卫星的位点与HGDN可有不同［3］，当鉴别诊断有困难时可考虑进行检测。值得注意的是，在肝硬化背景下出现的LGDN或HGDN可同时多发或先后发生，由此构成了肝细胞癌多中心发生的组织学基础。因此，临床上应重视对LGDN及HGDN病人术后随访。 1.2 肝局灶性结节性增生（FNH）占我院手术切除肝脏瘤样病变的34%，位列瘤样病变的第1位，常需与肝细胞腺瘤和WD-SHCC鉴别。目前尚未发现FNH有明确特定基因的变异，WHO分类将其描述为肝内血管和血供异常所导致的肝细胞再生性增生，为非真性肿瘤［1］。 经典型FNH的组织学特点为良性增生性肝细胞结节中出现星状纤维瘢痕，内含特征性增生性小胆管，诊断并无困难。但对于不典型FNH而言，由于没有含小胆管的星状纤维瘢痕，有时不易与肝细胞腺瘤或WD-SHCC区别，在诊断时应注意以下几个特点：（1）FNH极少有HBV/HCV相关慢性肝炎或肝硬化背景；（2）增生的肝细胞团相互挤压排列，无明显异型性，病灶边缘多无明显包膜；（3）注意寻找微小纤维瘢痕灶，小胆管可以缺如代之以增生的小血管蔟；（4）CD34染色显示微血管仅沿纤维间隔或瘢痕灶的两侧分布，这与肝细胞腺瘤或WD-SHCC明显不同（见下文）；（5）FNH可以有某种程度的微卫星杂合性缺失或不稳定，但至今尚无FNH发生癌变的报道。 2、肝脏良性肿瘤的组织学分类特点 目前文献中已经报道的肝脏各类良性肿瘤有30余种，在临床和病理学上除应特别注意与肝脏恶性肿瘤鉴别以外，还要关注其中部分病变可有不同程度的恶变风险。这里主要介绍两类肿瘤。 2.1 肝细胞腺瘤（HCA）是最常见的肝细胞性良性肿瘤，以往文献认为HCA好发于服用避孕药的青年女性，可以发生癌变。在WHO分类中提出了HCA的4种分子亚型。Ⅰ型：HNF1α基因失活型，占35%～40%，在女性脂肪变病人多见；Ⅱ型：β-catenin基因失活型，占10%～15%，男性多见，癌变风险明显增高；Ⅲ型：炎症型，占45%~60%，多见于肥胖和汹酒者，其中10%合并β-catenin和gp130基因突变；Ⅳ型：未分类型，约占10%［1］。然而，我们在对189例手术切除HCA的研究发现，男：女=2.3∶1，近70%的病人为中年男性，50%的病人超重或肥胖，女性病人中仅2例有明确的服用避孕药史，这与欧美国家的报道明显不同［4］。此外，我们还随机选择了36例HCA进行相关基因的测序分析。结果显示，HNF1α基因的突变热点和突变频率与欧美国家明显不同，尚未发现β-catenin基因的突变。由此提示，中国人HCA的累及人群、病因和发生机制与欧美国家有所不同，今后应注重对中国人HCA病因和发病机制的研究。 HCA主要应与FNH和WD-SHCC相鉴别。除了组织学特点外，CD34标记微血管在HCA常表现为呈斑片状分布，而在WD-SHCC主要表现为弥漫性分布，这些特点与FNH也有明显不同，对于三种病变的鉴别诊断很有帮助。此外，我们还发现部分HCA可出现不同程度的微卫星不稳定或杂合性缺失，尤其瘤体积较大者可能提示癌变风险，还需随访观察。 2.2 胆管导管内肿瘤 为一类来自肝内胆管上皮并可能演变发展至胆管癌的交界性病变或癌前病变，因病理类型多样，需要在诊断时注意正确的组织学分型。 2.2.1 胆管黏液性囊性肿瘤（MCN）也称胆管囊腺瘤，多见于50岁左右的女性，以囊壁衬覆立方上皮的下方出现卵巢样基质为特征性病变，若出现高级别（3级）上皮内瘤变则可演变成胆管囊腺癌［1-2］。 2.2.2 胆管导管内乳头状肿瘤（IPNB）可能的致病因素有肝内胆管结石和华支睾吸虫病，多见于成年人，病变有以下特点：（1）受累胆管扩张或多房性囊性变；（2）管腔内出现以纤维血管为轴心的非侵袭性乳头状或绒毛状胆管上皮增生；（3）约1/3的肿瘤分泌黏液。根据瘤细胞的形态可分为4种亚型［1］：胰胆管型、肠型、胃型和嗜酸性细胞型。 临床上，F-18FDGPET-CT检查对IPNB和胆管癌的鉴别诊断价值有限，出现复杂乳头或筛孔状结构的IPNB病人，其预后要差于单纯性IPNB；出现MUC2、MUC5AC和CK20过度表达的IPNB易发生肠化生［5］，而出现MUC-1和CEA过表达、手术切缘阳性以及切缘胆管上皮出现上皮内瘤变等表现提示预后差［6-7］。 2.2.3 胆管导管内管状乳头状肿瘤（ITPN-B）肿瘤以管状腺瘤为主，局部可有乳头状结构，免疫组化显示MUC-5AC表达缺失。WHO分类将其归为IPNB伴有高级别上皮内瘤变，也有人将其视为一种独立病变［8］。 2.2.4 胆管导管内乳头状黏液肿瘤（IPMN-B）由含有黏液的胆管上皮构成乳头状结构，可同时存在从上皮内瘤变到癌变的序贯性病变，肿瘤向胆管腔内凸起并可沿黏膜表面生长，具有高度恶变潜能，应完整手术切除［9］。 2.2.5 胆管导管内管状肿瘤（ITN-B）预后较好，但若出现侵袭癌成分，则可在术后多年发生复发或转移［10］。 综上所述，肝脏良性占位性病变的组织起源广泛，病理类型多样，在诊断时尤其应对交界性病变或癌前病变，以及与恶性肿瘤不易鉴别的病变给予高度重视。此外，在诊断时应注意观察这些病变的生物学特点，以为临床制订正确的治疗和随访策略提供准确的病理学依据。 参考文献： ［1］Bosman F，Carneiro F，Hruban R，et al.World Health Organization classification of tumors.Pathology and genetics of tumors of the digestive system［M］.4th ed.Lyon：IARC Press，2010：196-250. ［2］Cong WM，Dong H，Tan L，et al.Surgicopathological classification of hepatic space-occupying lesions：a single-center experience with literature review［J］.World J Gastroenterol，2011，17（19）：2372-2378. ［3］Dong H，Cong WM，Xian ZH，et al.Using Loss of heterozy gosity of microsatellites to distinguish high-grade dysplastic nodule from early minute hepatocellular carcinoma［J］.Exp Mol Pathol，2011，91（2）：578-583. ［4］Kishnani PS，Chuang TP，Bali Dea.Chromosomal and genetic alterations in human hepatocellular adenom asassociated with type Ia glycogen storage disease［J］.Hum Mol Genet，2009，18（24）：4781-4790. ［5］Nakanuma Y，Zen Y，Harada K，et al.Tumorigenesis and phenotypic characteristics of mucin-producing bile duct tumors：an immunohistochemical approach［J］.J Hepatobiliary Pancreat Sci，2010，17（3）：211-222. ［6］Rocha FG，Lee H，Katabi N，et al.Intraductal papillary neoplasm of the bileduct：a biliary equivalent to intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas［J］.Hepatology，2012，56（4）：1352-1360. ［7］Jung G，Park KM，Lee SS，et al.Long-term clinical outcome of the surgically resected intraductal papillary neoplasm of the bileduct［J］.J Hepatol，2012，57（4）：787-793. ［8］Tajiri T，Tate G，MatsumotoK，et al.Diagnostic challenge：intraductal neoplasms of the pancreatobiliary system［J］.Pathol Res Pract，2012，208（11）：691-696. ［9］Takanami K，Yamada T，Tsuda M，et al.Intraductal papillary mucininous neoplasm of the bileducts：multimodality assessment with pathologic correlation［J］.Abdom Imaging，2011，36（4）：447-456. ［10］Katabi N，Torres J，Klimstra DS.Intraductal tubular neoplasms of the bileducts［J］.Am J Surg Pathol，2012，36（11）：1647-1655. |
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