透析患者合并丙型肝炎的抗病毒规范化治疗

维持性血液透析患者由于机体免疫功能低下、反复输血和其它各种医源性因素，而成为HCV感染的高危人群。其患病率明显高于普通人群。国内维持性血液透析患者HCV的发生率为7.2%～84.1%。透析患者感染HCV后，不仅影响生活质量，也是增加并发症、死亡率和移植肾失功能的重要原因之一。因此对终末期肾病合并丙型肝炎患者应进行积极治疗，以提高患者的生活质量，改善患者的预后。解放军302医院肝衰竭诊疗与研究中心王开利

抗病毒治疗治疗目标：防止HCV感染者包括肝细胞炎症、纤维化、肝硬化、肝癌乃至死亡等HCV感染相关肝病及其并发症的发生；其治疗终点是清除HCV感染，获得持续的病毒学应答(SVR)。

普通丙肝患者抗病毒治疗指征：所有代偿期慢性丙肝初诊患者，愿意接受治疗无干扰素或利巴韦林禁忌症者，无论其血清ALT水平如何，都应该接受标准化抗病毒治疗。初诊时已发现肝纤维化进展(METAVIR评分为F3～F4)及怀疑中度肝硬化者应尽快治疗；对于轻度肝病的丙肝患者，尤其是长期感染者，治疗时应充分考虑治疗的利益和风险，还要预测新的抗病毒药物的预计疗效，以及患者的期望寿命；基因2/3型患者尽可能接受抗病毒治疗。

血液透析患者抗病毒治疗指征：所有感染HCV、肝功能代偿期的未经治疗血液透析患者均应考虑接受抗病毒治疗，但在决定抗病毒治疗前更要权衡利弊，包括预期寿命、肾移植候选资格以及并发症。

抗病毒治疗绝对禁忌证：未控制好的抑郁症、精神病、癫痫，未控制好的自身免疫性疾病，失代偿肝硬化（Child Pugh评分B7或以上），孕妇或未避孕的夫妻，合并其他严重疾病如未控制的高血压、心脏病、糖尿病及慢性梗阻性肺疾病，患者粒细胞、血小板、血色素水平不能耐受。相对禁忌症：（略）。

治疗前基线监测指标：抗病毒治疗前应对患者进行系统评估，包括全面的病史采集、HCV RNA载量和基因型、肝、肾功能、血糖、血尿常规、甲状腺功能和自身抗体等检查。如果有指征，应进行心脏和肺脏评估、精神评估，以及宿主基因检测等。

普通初治慢性丙肝患者目前标准抗病毒治疗方案（SOC）：(1) 聚乙二醇化干扰素（PEG-IFN）α联合利巴韦林；(2) PEG-IFNα-2a（180μg，1次/周）和PEG-IFNα-2b（1.5μg/kg，1次/周）两种类型IFN均可联合利巴韦林（RBV）治疗慢性丙型肝炎；(3) 基因1、4～6型患者RBV推荐剂量15mg/kg，基因2、3型推荐选择800mg／日；(4) 基因2、3型合并高病毒载量、重度纤维化/肝硬化、肥胖、胰岛素抵抗等低应答因素按照15mg/kg计算RBV剂量。

透析患者合并丙型肝炎抗病毒治疗方案的进展和选择：

2008KDOQI指南意见：对于维持透析的丙肝患者，推荐普通干扰素，不推荐使用RBV（弱）；若考虑联合RBV治疗，必须非常谨慎并采取必要的预防措施。

2009年AASLD指南意见：维持性血液透析的HCV患者可考虑应用普通干扰素2a或2b（3mU，每周3次），或减量PEG-IFNα-2a，每周135 μg或α-2b，每周1 μg/kg）治疗（IIa类，C级）。在密切监测贫血等副作用的同时可联合减量的RBV治疗（IIb类，C级）。

2011年EASL指南意见：对透析患者，应用PEG—IFNα单药治疗是安全的，但联合应用个体化剂量的RBV治疗则要对患者进行筛选，并制定个体化方案。

2012年APASL指南意见：标准干扰素α和低剂量的PEG—IFNα-2a（135 μg/周）或α-2b[1μg/（kg·周）]均推荐用于HCV感染的透析患者（Ⅱ-1）。RBV如果联合干扰素治疗，应显著减少每日剂量（Ⅱ-3）。干扰素α对肾移植受者为禁忌使用，除非治疗获益大于风险（Ⅱ-2）。

2011年FDA最新批准透析合并丙肝患者的抗病毒用药剂量：派罗欣（PEG—IFNα-2a）135 μg/周，RBV 200mg／天，RBV用药期间密切监测，一旦发生不良反应或指标异常应及时停药。

 

抗病毒治疗过程中病毒学应答指标定义： 

快速病毒学应答（RVR）：治疗4周时HCV RNA水平低于检测下限；早期病毒学应答（EVR）：治疗4周时HCV RNA阳性，12周时低于检测下限；延迟病毒学应答（DVR）：治疗12周时 HCV RNA检测未阴转，但降低2个Log以上，治疗24周时阴转；治疗终点应答（ETR）：治疗结束时HCV RNA阴转；持续病毒学应答（SVR）：治疗结束至随访24周时 HCV RNA仍为阴性。

抗病毒治疗疗程：主要参照普通丙肝患者标准抗病毒治疗方案，根据基因型和病毒学应答情况调整。(1)基因2/3型为24周，基因1/4型为48周。(2)不管何种基因型，在治疗12周时病毒下降水平低于21og，或在治疗24周时仍可检测到HCV RNA，应停止治疗； (3) 对于治疗24周达到DVR，基因1/4型疗程应延长至72周，基因2/3型延长至48周；(4) 对于基线病毒学水平低(<400< font=''>，000～800，000 IU／ml)的患者，并获得快速病毒学应答，基因l、4型治疗24周，基因2型者治疗12～16周，可考虑停药；但如出现低应答预测因素，不宜缩短疗程。

治疗过程中的合理监测：

对应用干扰素和利巴韦林治疗的患者应在开始治疗后4周和12周，然后每12周进行其疗效和不良反应的监测，并在治疗结束后24周监测其SVR。在治疗过程中HCV RNA水平与基线水平的比较有利于指导临床治疗。其他实验室指标包括血常规、肝肾功，甲状腺功能、自身抗体等。监测指标较基线出现恶化时可酌情缩短监测周期。透析合并丙肝患者的抗病毒治疗过程中更要重视不良反应的监测，注意随访患者的自觉症状、干体重变化、精神抑郁情况，尤其在联合应用RBV情况下，需密切监测血常规指标。

常见不良反应及处理：

1、流感样症候群：包括发热、头痛、肌痛、乏力等，初期较重，随疗程进展会逐渐减轻或消失，明显时可考虑给予非甾体解热镇痛药。

2、一过性骨髓抑制：干扰素对骨髓抑制主要表现为白细胞与血小板降低，其中以中性粒降低更常见。当粒细胞计数降至0.75×109/L以上时，可考虑升白细胞药物或使用粒细胞集落刺激因子等，＜0.75×109/L时，需降低药物剂量，＜0.5×109/L时需停药。当血小板计数＜50×109/L，应考虑降低干扰素剂量，并给予白介素-11、重组人血小板生成素等。当血小板＜30×109/L时应停药。应注意排除干扰素诱发的免疫性血小板减少症，一旦出现快速下降，应立即停药。

3、贫血：IFN联合RBV时约有1/3的患者出现贫血，主要是RBV引起的红细胞破坏。可使用EPO予以纠正，但积极治疗无效时，应考虑RBV减量或停药。一般HGB 80～100g/L时考虑减量，降至80g/L以下时停用。透析合并丙肝患者的抗病毒治疗过程中贫血表现更为明显，相当部分患者无法耐受RBV治疗。

4、体重降低：由于进食等多种因素影响，抗病毒治疗过程中大部分患者都有体重降低，可加强营养支持。对于透析患者应及时调整干体重，避免诱发心衰，低血压等其他严重并发症。

5、精神异常：包括抑郁、易激惹、自杀倾向、躁狂等。透析合并丙肝患者由于其自身心理特殊性，精神异常有时表现更为明显，在治疗机随访过程中应密切监测并注意与精神科医师密切合作，接受专业治疗。重度抑郁症进展时应停用PEG—IFN治疗。

6、自身免疫异常的处理：IFN治疗可加重患者既往存在的自身免疫性疾病。丙型肝炎本身可诱导产生抗体如抗核抗体等，应注意与和合并自身免疫性肝炎相鉴别，必要时应做肝脏活检。另外IFN可诱导产生多种抗体，对于严重者应考虑停药。

展望：

丙型肝炎直接抗病毒（DAA）药物目前研究进展迅速，有20多种药物在进行Ⅰ～Ⅲ期临床试验，其组成的三联、四联以及口服二联疗法给难治性丙肝、治疗后复发以及失代偿肝硬化患者的治疗带来了希望，使丙肝治愈成为可能。目前已在欧美已上市的两种蛋白酶抑制剂telaprevir（TVR）和boceprevir（BOC）的不良反应，特别是贫血较为明显，预计难于普遍用于透析合并丙肝患者。正在临床试验的聚合酶抑制剂和NS5A抑制剂药物中部分不良反应小，疗效好，有望给血透患者的治疗带来新的选择。

关于CKD人群HCV感染治疗方面可利用的资料有限，制定指南必须外推使用非CKD人群的资料，因此关于这方面的推荐证据质量都是低等级的，所以对于CKD人群（包括透析）HCV感染治疗的研究还有许多工作需要我们重视和完成，以期抗病毒治疗方案更为科学和规范。