有一类分子在研究的时候要注意……

在寻找分子差异表达的上游机制（二）一文中，小张举例的时候选了ZHX1这个转录因子，文献报导称ZHX1在胆管癌和胃癌中表达和功能完全相反，相信大家可能遇到过这种情况：文献里面报导的某分子在A肿瘤里面的功能在B肿瘤里面完全重复不出来，甚至做出来是相反的。当然，首先要排除掉技术和实验的问题，今天我们就从理论上说一下这种现象的原因。

首先我们先看什么样的分子会出现这种情况，昨天我们列举了几类：转录因子、泛素连接酶、翻译（调控）因子、修饰酶（比如甲基转移酶DNMT1）。这类分子都有一个特性：属于“混扫一大片”分子（在这篇文章中介绍过分子机制研究的两种模式，你的研究属于哪种？），意思是说这类分子可能影响了一系列下游分子的功能，这些分子可能既包括疾病促进分子，又包括疾病抑制分子。

比如，甲基化转移酶DNMT1，我们就常常看到在不同的肿瘤里面表达是相反的，那么问题来了：既然DNMT1是可以修饰几乎所有基因的甲基化状态，如果甲基化修饰后抑制了基因表达，为什么DNMT1高表达以后会促进疾病发生呢？难道不是既促进（疾病促进基因）甲基化又促进（疾病抑制基因）甲基化吗？同样的问题也适用于转录因子、泛素连接酶等等。

问题的答案在选取的分子这里：因为这些分子是“工具型”分子，就像是机枪，既能杀好人也能杀坏人，之所以只杀特定的人群（好人或者坏人）是因为有某个决定因素在起作用，在分子机制里面，一般我们叫“共”分子，比如转录共激活（抑制）分子。比如我们可以说A蛋白被高甲基化是由B分子（RNA或者蛋白）通过DNMT1介导的，或者A蛋白被泛素化降解是由B分子（RNA或者蛋白）调控MDM2泛素连接酶所导致的。也就是说，既要有决策者，又要有执行者，否则在写标书的时候可能遇到专家质疑。

上面的角度是我们在研究某个分子的上游机制时选到这些工具型分子时需要考虑的因素；但是，如果你研究的关键分子就是这种工具型分子的话怎么办？

首先要恭喜你，如果你找到了一个新的这种工具型分子，是有可能发篇10+的大文章的，比如新发现的DNA甲基化转移酶DNMT3C就是发在Science上：

原先我们知道哺乳动物的DNA甲基化机制包括DNMT1，DNMT3A和DNMT3B和一个“共”分子DNMT3L，他们发现DNMT3C调控雄性germ line中逆转座子启动子的甲基化。

接下来就是问题了，理想很丰满，现实很骨感，首先第一步要先把这个分子的功能给做掉，最好细胞与动物的功能都做掉，对于从疾病出发的研究来说，如果连相对简单的功能都没有验证，机制还是别做了。做过功能后，下面我们以一个RNA结合蛋白——IGF2BP3为例说明下游机制的做法。

首先看Genecards数据库里面对这个分子的注释：

我们看到IGF2BP3有几个KH结构域，对于RNA结合、合成和代谢有关键作用，已经报道疾病有胰腺癌和胆管癌，还结合并稳定CD44 mRNA，促进细胞粘附和伪足形成。

接下来，我们看一个GEO的数据：

https://www.ncbi.nlm./geo/query/acc.cgi?acc=GSE47597

这个数据是胰腺癌细胞中IGF2BP3的RIP-seq（关于RIP看这里：（文章篇）S3E5：一文掌握LncRNA—蛋白—DNA互作研究方法）数据，既然IGF2BP3是一个RNA结合蛋白，那它与哪些分子结合呢？看页面的这里：

一个是测序后有哪些RNA：

没错，我们看到了lncRNA MALAT1这个明星分子，IGF2BP3与MALAT1的结合与对照相比还高了2倍，而且没有文章报道！

另外一个是这些RNA参与什么功能的GO注释：

细胞周期、细胞凋亡，跟MALAT1的功能也匹配哦！大家知道该怎么办了吧。

好了，今天的内容先到这里吧，一不小心写多了，剩下的我们下期再接着说。