 阿司匹林早已成常用药因为它太值钱，德国战败时拜耳被要求放弃专利权 阿司匹林的主要成分是“水杨酸”（又称柳酸），早在三千五百年前古埃及的莎草纸中记载，当时的人们就懂得从柳树及桃金娘的树皮中，熬煮出富含此一成分的粉末，作为治疗关节疼痛及退烧的药品；到了公元前5世纪，医学之父希波克拉底也拿这种药方缓解生产时的疼痛及治疗发烧病患，而在罗马人的推广之后，更一直被当成减轻疼痛与退烧的良药。 第一个将上述药品做有系统的研究是18世纪的英国人爱德华·史东（Edward Stone）。他在伦敦皇家协会发表划时代的报告：将磨碎的柳树皮加入水或啤酒里给50个发烧的病患服用，结果发现效果出奇的好。但当时只知其然而不知其所以然，所以只能止于观察性的报告，一切要等到19世纪之后，化学萃取技术进步，很多科学家相继投入研究之后，才能纯化柳树皮中的主要成分。例如，1828年，慕尼黑的药理教授约翰·安德里亚斯·毕希纳（Johann Andreas Buchner）首先纯化出黄色的物质，并命名为“柳苷”（salicin）；1838年，意大利化学家拉菲尔·皮里亚（Raffaele Piria）创造出惊人的成果，从上述的柳苷中，制成了水杨酸，于是慢慢有人将这种由酚类的羟甲基氧化的物质拿来治病，逐渐成为治疗关节炎和退烧的新宠。 但是水杨酸并非万灵丹，病患在服用之后，常有肠胃不适、腹泻的情形出现，服用高剂量才能止痛的病患尤其严重，有人因此胃出血，甚至死亡，因此限制了它的使用。 1894年，加入德国拜耳（Bayer）公司团队的化学家菲利克斯·霍夫曼（Felix Hoffmann）发现了自己深受风湿关节炎所苦的父亲，无法承受水杨酸的治疗，屡次出现肠胃不适的现象，于是他在上司阿瑟·艾兴格林（Arthur Eichengrün）的指导下，于1897年成功将水杨酸乙醯化成为今日大家常用的阿司匹林。 这颗因为“孝亲”而激发菲利克斯·霍夫曼研究出的药片，其副作用较小，于上市后便风行世界，成为了拜耳公司的“金鸡母”，拜耳公司甚至将它脱离“成药”（patent medicine），推动它成为“处方用药”（ethical drug）。也因为它太值钱了，第一次世界大战后，德国战败签订《凡尔赛和约》（Treaty of Versailles）的时候，拜耳公司被迫要求放弃阿司匹林的专利权，让世界其他国家瓜分其利益。 援助药品公司而间接削弱对方战斗力，只有阿司匹林 德国在第一次世界大战时，为了防止其他国家与其作对，确实进行了很多金钱外交。另外，这种金钱外交并非只是扶助对方，有时德国援助的方式，反而是要削弱反对它的势力。接下来我讲到的主角就是参与其中的“阿司匹林”，因为它的制程中所必须使用的原料，可能左右着大战的成败。 原来在制造阿司匹林的过程中，“石炭酸”（phenol，也就是酚）是不可或缺的原物料，而它也是制造炸药的苦味酸（trinitrophenol）重要来源之一。因此在第一次世界大战爆发之后，仰赖自英国进口石炭酸的美国，国内石炭酸价格水涨船高，不得不让美国拜耳公司减产当红的药品阿司匹林来应对。 只是对石炭酸有需要的并非只有炸药和阿司匹林，美国的发明家托马斯·爱迪生（Thomas Edison）对于它的缺乏也深受其害——他发明的留声机中所需的唱片制造少不了石炭酸。为了怕制造成本提高，爱迪生干脆自己盖起了可以制造石炭酸的工厂。 当时的美国与英国关系良好，德国生怕爱迪生多制造出来的石炭酸会卖给英国而帮助他们制造炸药，于是在德国驻美公使约翰·海因利希（Johann Heinrich Graf von Bernstorff）授意下，通过使馆成员海因利希·亚伯特（Heinrich Albert）金援拜耳公司的前员工雨果·史怀哲（Hugo Schweitzer），利用一家由德国人掌握的公司与爱迪生的工厂签约，每天买下三吨的石炭酸交给雨果·史怀哲。 获得如此大量的石炭酸，不只使得美国拜耳公司恢复了原有阿司匹林的产能，而且还有余裕卖给其他非“军火”相关的工厂，从中获得不少利润，当然其中有些石炭酸也被运到德国。 这个一石二鸟的计划，历史上称“Great Phenol Plot”（大石炭酸阴谋）。原本不露痕迹，却于顺利进行了几个月后，在美国媒体的追踪下曝了光。原来是海因利希·亚伯特不小心将公事包遗留在火车上，泄露了相关文件。只是他的行为并非违法之举，美国政府无法对其行为有约束能力，因此有人将该批文件透露给当时美国反德的报纸《纽约世界报》（New York World），才让这个计划于1915年8月15日摊在大众的眼前（如图）。 最后迫于舆论压力，爱迪生和海因利希·亚伯特终止了契约，爱迪生最后也决定将多余的石炭酸卖给美国军方，才让这件事落幕。但德国已因为海因利希·亚伯特的石炭酸多制造了450万磅的炸药，而美国拜耳公司也从新的阿司匹林产能上得到回馈，赚足了可以铺天盖地的广告费用，所以拜耳公司商誉上虽然受到了不小的打击，但似乎对其销售影响不大。 俗语说：“兵不厌诈。”以外交金援对自己可能有利的人士，这做法一直存在于国际关系上，只是金援药品公司而间接削弱敌人的战斗力，历史上大概只有阿司匹林这一味药品而已。它的威力不只有益身体健康，竟然还可以有此特异功能，相信是合成它的拜耳公司始料未及的吧！ 阿司匹林推出时，并无像今日药物毒性监测的机制 随着对禽流感研究愈来愈多，有学者开始对阿司匹林从新检视，认为它是造成1918年全世界死伤无数的“完美风暴”禽流感不可或缺的刽子手之一。 匿称为“西班牙姑娘”的禽流感自1918年起横行于全世界，有关学者研究了美国八个主要城市的疫情后发现，这个流行性感冒的最主要族群是25—29岁的年轻人，占所有染病人数30%；而另一位学者整理的资料中亦显示，当时死亡的人数里大约有10%~15%和SARS的患者一样，在染病没有多久后就因为急性呼吸道症状群而逝世，剩下的人则是在之后因为肺部的细菌性感染造成的肺炎，逃不过死神的魔掌。 近期的研究认为感染禽流感易因病毒造成不正常的免疫力下降而导致死亡，只是如同之前所述，当时很多病患是感染病毒之后，由于细菌造成肺炎而死亡。关于这一点，学界一直无法找出合理的机转而完全解释此一现象，直到了1960年之后，发生在小儿科病患的“雷氏症候群”（Reye‘s syndrome）才让科学家联想出了是什么可能因素加速禽流感病患的死亡。 “雷氏症候群”是由澳洲的道格拉斯·雷（Douglas Reye）医师所发现的病症，并将其结果发表在1963年的《刺胳针》杂志。他的报告中指出，在一次B型流感的流行期中，发现有16个小孩神经受损，而其中有4人并发昏迷、肝功能衰退、脑部肿胀的重症状，有人甚至死亡。道格拉斯·雷医师的报告引起了全世界医师的兴趣，经过了多个国家的深入研究之后发现，“雷氏症候群”和这些小孩子在流感患病期间使用了大剂量的阿司匹林有关。于是在20世纪80年代以后，欧美各国的卫生单位要求医师在治疗小孩子于流感造成的发烧症状时，应尽量避免使用阿司匹林，甚至不要使用，最后才使得上述的悲剧逐渐销声匿迹。 后来，学者研究“雷氏症候群”死亡的小孩检体发现，其肺部组织通透性增加造成水肿甚至出血的状况，而这样的结果给了某些学者灵感，把1918年禽流感那些年轻患者的死因，和上述使用高剂量阿司匹林的结果连接起来，希望重新诠释历史资料，找寻之中的关键原因。 学者凯伦（Karen）就以美国患者为例，在2009年于《临床感染病杂志》（Clinical Infectious Disease）中发表文章，论证高剂量的阿司匹林可能是造成1918年禽流感患者死亡的重要因素。 拜耳公司的阿司匹林在19世纪末推出之后，挟其优异的销售成绩与广告手法，可说是风行全世界，以美国为例，在1917年它的专利到期之后，很多药厂就自行合成阿司匹林和拜耳在美国的分公司相抗衡，抢食这块大饼，使得它成为便宜又方便的退烧剂。但是当初阿司匹林推出时，并无像今日药物毒性监测的机制，也没有人去提醒多少的剂量会造成人体的伤害，对于无法退烧的病患，医师开药时往往是自由心证，以凯伦所整理的美国海军军医以及内科医学会建议的剂量，大约是每人每天可以服用到8~31.2克（注意！目前用于预防脑血栓的剂量是0.1克），但那些没有上级指导单位的开业医师，所给予病患的剂量可能比上述两个单位还多。 所以，凯伦在检视了前述的资料之后，发现当时的医师所开的处方，大都高于今日阿司匹林建议每人每天少于4克的指标。然而有很多人在治疗流感中服用了太多的阿司匹林，以致出现有如“雷氏症候群”的小孩一样的症状——肺水肿、肺出血，甚至脑水肿而死，他认为这种现象就如同“完美风暴”的形成一样。 当然凯伦的研究仅止于“推论”，除了没有足够的死亡病患的检体可供检视之外，更缺乏那些患者血中阿司匹林的浓度报告可以证明她的推论，只是相对地也没有人可以对这个说法提出有效的反驳。至少我是相信的。 看完整个故事，我只能说现在的患者比起以前实在是很幸福：任何新药想要上市，除了要有严谨的人体试验，更需要监测后续市场上病患服用的效果，有什么风吹草动，不只消费者可提诉讼，药厂也不敢怠慢，立刻回收，的确比以前的人好太多了。（苏上豪 《暗黑医疗史》） (责编：小题)
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