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作者：解螺旋.子非鱼 转载需授权注来源：解螺旋，医生科研助手 肠道不仅是人体内最大的“加油站”和“排污厂”，同时也是人体最大的疾病防御“堡垒”。经过大量研究证明，肠道菌群紊乱是百病之源，尤其是癌症。那么，小鱼就盘点了近年来肠道菌群与肿瘤之间的最新进展及其研究思路，供大家分享。（解螺旋公众号中回复0507下载本文中全部文献） 1、Plos One：肠道菌群可抑制癌症发生 本文研究发现抗炎性的有益肠道菌群或可减缓或可阻断某些类型癌症的发生。 首先，研究者分离了一种名为约氏乳酸杆菌456的有益肠道细菌，并发现该细菌可以明显降低基因损伤及机体炎症的发生。 其次，为了解释肠道细菌如何减缓癌症发生，因ATM基因突变可使得小鼠对共济失调毛细血管扩张的神经性疾病变得敏感，研究人员利用ATM基因突变的小鼠进行了研究。 在分析两组小鼠的尿液和粪便中的肠道菌群水平后，研究人员发现相比接受促炎性和抗炎性细菌的小鼠，仅接受抗炎性细菌的小鼠患淋巴瘤的速度仅为前者的一半，小鼠的寿命也是前者的4倍，而且小鼠机体中的DNA损伤和炎性水平也相对较低。 其结果证明了具有抗炎性的益生菌可通过基因型独立的方式影响机体的中心碳代谢，进而减缓或阻断某些类型癌症的发生。 参考文献：Chemopreventive Metabolites Are Correlatedwith a Change in Intestinal Microbiota Measured in A-T Mice and DecreasedCarcinogenesis 2、Nature Method: 肠道菌群与小肠上皮细胞的“对话”促进了结直肠癌发育 本文研究发现小肠上皮细胞（IECs）中的炎症相关信号通路可促进结直肠癌（CRC）的发生。该通路中的钙调神经磷酸酶（calcineurin，CaN）及其下游转录因子NFAT一旦在肿瘤相关微生物和Toll样受体的相互作用下被特异性激活，会以NFAT依赖性方式维持肿瘤干细胞的存活和增殖，进而促进小鼠体内结直肠癌的发育过程。 首先，肠炎症反应是肠道肿瘤发生的一个预警信号。该研究发现在结直肠癌细胞中CaN蛋白表达增加，该蛋白是转录因子NFATc3激活所必须的一种磷酸酶。为了探索CaN在肠道肿瘤发生过程所起的作用及其分子作用机制，设计以下实验并得出结论：CaN-NFATc3信号通路的激活可以促进CRC的发生。 其次，文章中探索了CaN-NFATc3信号通路的主要触发因素。已有研究报道，Toll样受体（TLR）与微生物的相互作用识别可以促进肠道肿瘤的发生，而本文却发现在这种相互作用下，Ca2+通过TLR依赖型的钙离子释放活化通道进入胞内，激活树突状细胞里CaN-NFAT信号通路，上调下游干细胞相关基因的表达，促使肿瘤细胞增殖。 参考文献：Epithelial calcineurin controls microbiota-dependent intestinal tumor development 3、Science：肠道细菌可控制人体对抗癌药反应 Ipilimumab是一种FDA批准的用于治疗晚期黑色素瘤的药物，通过靶向CTLA-4来抑制抗原激活的免疫应答反应，进而发挥抗肿瘤作用。本文研究发现肠道菌群中的拟杆菌属可控制Ipilimumab的抗癌效果。 首先，为了验证肠道菌群确实能够影响Ipilimumab抗癌药的治疗效果，设计了以下动物实验，并得出结论：机体肠道菌群的丰度越大、抗癌药物的效果也就越好。 其次通过粪便微生物16S RNA的高通量测序以及qPCR鉴定出了肠道菌群中的拟杆菌属（Bacteroides）参与了Ipilimumab药物的抗癌效果，也进一步通过动物实验得到验证。 再者，为验证上述现象在人类癌症患者身上也同样发生，该研究团队收集25名晚期黑色素瘤患者的样品，并进行肠道菌群的组成分析。结果发现Ipilimumab药物可使患者肠道微生物群落结构各异，且每种结构都由不同类的拟杆菌属来主导。 参考文献：Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota 4、Science: 肠道菌群能显著提高癌症免疫治疗效果 PD-1/PD-L1是肿瘤免疫治疗的常见靶点，但免疫检查点抑制剂（如PD-L1抗体）在临床上应用时，仍有大多患者没有明显的治疗效果。则本文研究者认为检查点抑制剂药物的个体差异性是由机体中的肠道菌群对免疫系统形成的不同影响所造成的。 首先，该研究比较了来自两个不同实验室的同一种品系的小鼠（JAX小鼠和TAC小鼠）的黑色素瘤的生长速度。且由结果分析可知，黑素瘤的生长速度的不同是由不同来源的小鼠对黑色瘤产生的自发免疫反应强度不同所造成的，并推测其免疫系统的差异是由肠道菌群的差异而导致的。 其次，通过粪便移植实验发现，将免疫反应强的的小鼠粪便移植给反应弱的小鼠，可使后者也产生较强的免疫反应，并延缓肿瘤生长。反向转移则无效。验证了之前提出的推论。 再者，研究者通过16S RNA测序技术鉴定出了两种小鼠肠道菌差异明显，其中Bifidobacterium对小鼠免疫系统的影响效果最为突出。进而比较了转移Bifidobacterium细菌和抗PD-L1抗体的治疗癌症效果，并得出结论：Bifidobacterium细菌的治疗黑素瘤的效果可以媲美抗PD-L1抗体，而两者的结合使用几乎能停止肿瘤生长。 最后，通过机理研究发现，寄生在肠隔间的Bifidobacterium细菌可与DC细胞相互作用而引发免疫反应，大大的提高了肿瘤控制效果。 参考文献：Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti–PD-L1 efficacy 5、PNAS: 益生菌可显著抑制肝癌生长 益生菌（priobiotics）往往在胃肠炎症和直肠癌方面扮演了有益的角色，而最新的研究探索了益生菌对肠道外肿瘤的免疫调节作用，尤其是针对肝细胞性肝癌（HCC）。 首先，本研究采用小鼠HCC模型和宏基因组测序研究益生菌喂养小鼠控制HCC疗效及抑制肿瘤进展的作用机制。其结果发现在肿瘤接种前一周用一种新型益生菌制剂（命名为Prohep）喂食的小鼠，相比于对照组，其肿瘤重量和体积减少了40%。 其次，HCC是一种高度血管化的肿瘤，通常与T辅助细胞17（Th17）和促炎性血管生成因子IL-17（由Th17分泌）有关。进而通过相关实验，可发现Prohep可下调Th17和IL-17，阻止炎症和血管生成，限制肿瘤生长。 参考文献：Probiotics modulated gut microbiota suppresses hepatocellularcarcinoma growth in mice 6、JCEM：肠道细菌多样性高的个体不易患乳腺癌 女性机体的雌激素及其代谢产物水平与女性绝经后患乳腺癌的风险直接相关。而近期的研究发现，绝经后的女性若携带多样化的肠道菌群，那么其患乳腺癌的风险会大大降低。 雌激素是女性机体的最原始的性激素，存留在机体内还是随着尿液或粪便被排出体外是由肠道菌群来决定的。因而，为了研究肠道菌群多样性与绝经后的女性机体患乳腺癌的风险之间的相关性，本文研究者招募了60名年龄在55-69岁的绝经女性进行研究。在研究前的6-8周研究人员对其进行乳房X光检查，结果显示正常；在分析其尿液和粪便样品后发现机体肠道菌群的多样性和雌激素片段的比率直接相关，而后者则是乳腺癌的一个指示器。 参考文献：Associations of the Fecal Microbiome With Urinary Estrogens and Estrogen Metabolites in Postmenopausal Women |
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