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在众多患者的心目中，PD-1药物是可以力挽狂澜的“救命灵丹”：副作用较小，一旦起效可能达到长期治愈的效果。 但由于其单药使用有效率低，因此很多患者在使用前都会进行PD-L1、TMB等基因检测，提前预判药物疗效指导下一步治疗方案选择。 PD-L1表达越高，预示药物疗效越好，患者生存期越长。那么PD-L1检测表达低的患者除了纠结该不该用药以外，有没有好办法可以改变药物疗效呢？ 01 特定菌群可辅助PD-1药物疗效提升
2020年10月，加拿大卡尔加里大学在《Science》杂志上发表一项惊人研究：肠道微生物可以改变药物在我们体内的作用方式，特定肠道菌群的存在，可以辅助PD-1药物效果提升4倍。 在四种癌症小鼠模型中，研究人员最终确定了三种与免疫治疗有效相关的肠道菌群：假长双歧杆菌，约氏乳杆菌和欧陆森氏菌。 主要原因是这些菌群的一种代谢产物——肌苷，可以有效的激活体内的抗肿瘤T细胞攻击肿瘤，最终令肿瘤缩小，甚至清除掉所有的癌细胞。 那么，人体肠道内栖息着1000多种约100万亿微生物，是否有更多的肠道菌群与PD-1疗效相关呢？ 随后，美、日、法、以色列等多国研究团队均针对肠道菌群展开深入研究，发现了21种与PD-1药物疗效密切相关的菌属。 02 8类菌群增强PD-1药物疗效 截止目前，研究人员通过16s rRNA基因测序技术鉴定出8种明确增强PD-1药物疗效的菌属。 它们分别是长双歧杆菌、短双歧杆菌、假长双歧杆菌、艾克曼菌、屎肠球菌、海氏肠球菌、约氏乳杆菌、欧陆森氏菌、鼠李糖乳杆菌、瘤胃球菌、粪杆菌。 这些菌群可通过不同的作用机制来激活免疫细胞，从而增强免疫药物疗效。体内拥有这些菌群的患者，使用PD-1的疗效远远高于其他患者。
图：屎肠球菌可增强免疫治疗疗效 1.双歧杆菌（Bifidobacterium bifidum）：2015年《Science》发文显示长双歧杆菌和短双歧杆菌，可通过增强免疫刺激分子和代谢物的生物合成来增强干扰素-γ的产生，激活CD8细胞及树突状细胞从而增强免疫药物疗效[2,3]. 另一项研究中提到假长双歧杆菌可以分泌肌苷进而增强免疫治疗效果[1]。 2.嗜粘蛋白阿克曼氏菌（Akk菌）:《Science》发表的一项最新研究发现，AKK菌可诱导机体的抗原特性的T细胞应答，促进生成IgG1抗体[4]；· 3.屎肠球菌（Enterococcus faecium），表达的一种酶SagA能够释放肽聚糖片段，并激活先天免疫，诱导有利于PD-1免疫治疗的微环境，增强免疫治疗效果[5]； 4.海氏肠球菌（Enterococcus hirae）：海氏肠球菌对癌症相关菌群有调节作用，并可促进免疫细胞迁移来增强免疫药物的抗肿瘤作用[6]。 5.约氏乳杆菌（Lactobacillus johnsonii ）：约氏乳杆菌可产生大量次黄嘌呤，与免疫药物共同作用时可以增强免疫治疗的效果[1]。 6.欧陆森氏菌（Olsenella）：欧陆森氏菌通过产生代谢物肌苷来调节并增强了免疫治疗反应。免疫治疗引起的肠道屏障功能下降增加了肌苷的系统转运和抗肿瘤Th1细胞的活化[1]。 7.鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus GG，简称LGG）：LGG和抗PD-1抗体联合治疗可以调节肠道微生物群，可能有利于促进免疫细胞活化[7]。 8.瘤胃球菌（Ruminococcaceae）和粪杆菌（Faecalibacterium）可以通过增加抗原呈递和改善效应T细胞功能增强抗肿瘤免疫反应[8]。 03 5类菌群辅助增强PD-1药物疗效 除了上述提到可以明确增强PD-1药物疗效的菌群外，研究人员在PD-1治疗有效的患者肠道内，还发现了一些共性特征。 相比治疗无效的患者，治疗有效患者的肠道内常常会大量存在：青春双歧杆菌、产气柯林斯菌、肺炎克雷伯菌、小韦荣球菌、粪副拟杆菌等[9]。 这些菌群影响PD-1疗效的机制有待进一步明确，不过可以肯定的是，这些菌群也可针对药物疗效发挥潜在的辅助作用。
04 5类菌群抑制PD-1药物疗效 这个世界上有好事，就有坏事。有提高PD-1药物疗效的菌群存在，自然也有一些不好的消息：研究人员在PD-1治疗无效的患者肠道内也发现了一些共性特征。 PD-1治疗无效的患者肠道内常常大量存在：卵形布劳特氏菌、罗氏弧菌、多形拟杆菌、大肠埃希菌、人结肠厌氧棍状菌等，这些肠道菌群可能会降低PD-1药物疗效。 例如：拟杆菌（Bacteroidales）会限制肿瘤内淋巴细胞和髓样细胞的浸润，导致全身免疫和抗肿瘤免疫反应受损[10]。 05 肠道菌群多样性影响PD-1疗效 除了上述提到的各类肠道菌群可以影响PD-1治疗疗效之外，研究人员还发现，肠道菌群的多样性可能会影响免疫药物疗效。 肠道菌群多样指的是肠道菌群种类齐全且分布合理，有益菌与有害菌比例正常，则体现为肠道菌群结构正常。 2018年，《Science》发文显示，肠道菌群多样性降低会导致免疫治疗疗效降低。 如：癌症患者的免疫疗效会因抗生素的使用而下降，患者肠道中拟杆菌门和厚壁菌门的多样性和丰度与治疗效果存在相关性［11-16］。 研究显示，肠道菌群多样性降低将限制肿瘤内淋巴细胞和髓样细胞的浸润，导致全身免疫和抗肿瘤免疫反应受损[10]。 由此可知，使用免疫药物前明确肠道菌群的种类及多样性至关重要，这可以帮助患者判断肠道微生态环境是否有利于免疫药物发挥疗效。 06 精准检测，评估肠道健康状态
一个成年人肠道内栖息着500-1000种不同类型的菌群，如何知道自己肠道内，到底是PD-1高效菌更多，还是PD-1低效菌更多呢？ 研究人员在探索菌群与PD-1疗效关系时，常用到的16S rRNA基因检测——肠道菌群检测，可以针对上述所有菌群进行精准检测。 16S rRNA基因是菌群上编码rRNA相对应的DNA序列，存在于所有肠道菌群的基因组中。 简单来说，16S rRNA基因相当于肠道菌群的“身份”标志，通过高通量基因测序技术，可以精准检测肠道内菌群的组成及丰富度，帮助我们定量评估肠道菌群健康状态。 更好的消息是，肠道菌群检测方便、无创，居家就可以进行。只需采集受检者少量粪便样本放进保护液中，送到专业检测机构进行检测即可。 07 针对不同患者的肠道菌群的调节方式 很多患者一定会担心，如果检测完自己体内没有PD-1高效菌群，只有PD-1低效菌群，那该怎么办呢？ 不用担心！与基因检测不能改变有所不同，通过科学的人为干预，我们完全可以调节体内的肠道菌群，使其“为我所用”。 1.PD-1高效菌丰度正常的患者：定期进行肠道菌群检测，防止治疗过程中其他药物和其他治疗方式对肠道健康造成的破坏，避免PD-1药物“有效”变“无效”； 2.PD-1高效菌丰度低的患者：根据肠道菌群检测结果，适当补充益生菌和益生元，特别是益生元的补充，它是肠道内有益菌的食物，可以促进有益菌的繁殖，进而辅助PD-1的治疗。 3.PD-1低效菌丰度高的患者：建议在专业医生指导下，进行肠道菌群移植（FMT），彻底改变当前不健康的肠道菌群环境，避免PD-1使用无效风险。 肠道菌群与人体免疫及免疫药物（包括PD-1、PD-L1、CTLA-4等所有免疫药物）的疗效密切相关，患者肠道内菌群的结构和种类，可促进或抑制人体对免疫药物的响应。 相信在不久的未来，肠道菌群检测或许会成为辅助诊断疾病及药物使用的一种方式，为癌症治疗领域的许多开放性问题提供答案，最终可以帮助医学充分了解肠道菌群在疾病治疗中的价值和位置。 参考文献： [1] Microbiome-derived inosine modulates response to checkpoint inhibitor immunotherapy[J]. Science, 369. [2] Sivan A, Corrales L, Hubert N, et al. Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy.[J]. Science,2015, 350(6264):1084-9. [3] Lee SeHoon,et al. Bifidobacterium bifidum strains synergize with immune checkpoint inhibitors to reduce tumour burden in mice.[J]. Nature microbiology,2021,6(3): 元奥生物技术有限公司依托基因组学、微生物组学、生物信息学及各类疾病的临床研究，为专业医疗机构及特定个人提供肠道菌群检测、研究、制备、存储、配型、移植及定植的微生态完整解决方案。 |
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