脑胶质瘤治疗标准及最新进展

　　脑胶质瘤治疗标准及最新进展 首席医学网 2007年09月23日
作者：孙彦辉 作者单位：（首都医科大学附属北京天坛医院神经外科，北京100050）

　

　　【关键词】 神经胶质瘤；综合治疗

　　应学术大会组委会的邀请，本人参加了2005年和2006年由欧美举办的第一届和第二届国际脑胶质瘤专题学术研讨会。会议由欧洲癌症研究和治疗协会（EORTC）脑肿瘤组负责人MartinJ.vandenBent博士和美国休斯敦MDAnderson癌症中心神经肿瘤科主任W.K.AlfredYung博士共同主持。会议邀请了来自世界上的神经肿瘤学、肿瘤放射学和神经外科等多个领域的30余位著名学者，从不同角度共同回顾了40多年来有关脑胶质瘤研究和治疗的经验，规范了脑胶质瘤的现代治疗标准，并公布了脑胶质瘤手术、放疗、化疗以及分子标志物等方面世界多中心研究的最新进展情况。本人还参加了会议期间举办的脑胶质瘤病例讨论会，深刻体会到在脑胶质瘤的个体化治疗方面我国同欧美国家之间存在的差距，他们在脑胶质瘤研究和治疗中的许多观点和成就值得我们很好借鉴。许多还在我国进行研究和争论的问题，在欧美国家已经达成了共识。

　　通过分析和归纳欧美国家的脑胶质瘤治疗标准和最新研究进展情况，现将部分内容介绍给各位同仁，期望能够为我国脑胶质瘤的规范化治疗提供参考，使众多的脑胶质瘤病人能够在现有的医疗条件下得到正确和规范的治疗。

　　1低级别胶质瘤的治疗

　　1.1组织类型与预后的关系预后情况较好的组织类型：①毛细胞型星形细胞瘤；②多形性黄色星形细胞瘤；③室管膜下巨细胞星形细胞瘤；④神经节胶质瘤；⑤神经细胞瘤；⑥少枝胶质细胞瘤（特别是存在1p/19qLOH的病人）。预后不良的组织类型：①肥胖型星形细胞瘤；②存在p53突变的星形细胞瘤；③增殖指数＞5%的星形细胞瘤。

　　1.2影响病人预后的因素①年龄≥40岁；②病理类型为星形细胞瘤；③肿瘤最大径超过6cm；④肿瘤跨过中线；⑤手术前就已存在神经缺失症状。具备2个因素者为低危险，具备2个因素以上者为高危险。

　　1.3动态观察的标准①年龄＜40岁；②肿瘤影像学无增强；③药物能够控制癫痫发作；④没有占位效应；⑤长时间无神经症状者。观察期间需要每6~12个月进行MRI影像学和神经系统检查。

　　1.4治疗的适应证①年龄≥40岁；②影像学检查证实肿瘤进展明显；③除癫痫以外又出现了新的神经缺失症状；④原有的神经缺失症状加重；⑤系统抗癫痫药物治疗无效的顽固性癫痫病人。

　　1.5手术原则及适应证在不损伤神经系统功能的前提下，尽量广泛地切除肿瘤。①除癫痫外又出现了新的症状和体征；②神经影像学上存在明显的占位效应；③动态观察示肿瘤生长加快；④病人年龄>

　　50岁。

　　1.6放疗（RT）适应证不适合手术的病人：①肿瘤具有明显的浸润特征；②具有进展增殖的趋势；③成年病人。术后病人：①存在不良预后因素，如老年病人、KPS评分 1.7放疗时间窗及剂量手术后放疗的时间窗并不影响放疗的效果。放疗剂量：①50.4Gy进行28次分割；②54Gy进行30次分割。每次分割的剂量 1.8化疗适应证及方案适应证：①临床或影像学证实进展的LGG（存在细胞增殖活跃，并有间变的可能）；②术后复发的LGG。化疗方案：①TMZ（Temozolomide）方案；②PCV方案。

　　2高级别胶质瘤的治疗

　　2.1治疗原则综合广泛手术切除+放疗+化疗。

　　2.2放疗剂量1.8Gy/次×33，7周内完成。

　　2.3化疗方案包括TMZ方案、PCV方案、AVM方案和TMZ12个疗程化疗方案。其中TMZ方案需要：①动态MRI观察示肿瘤明显缩小；②病人一般状况逐步得到改善；③病人神经功能得到明显改善；④治疗过程中皮质类固醇的需要量减少。在完成6个疗程的治疗后，病人能够很好的耐受，并且至少符合以上四条标准之一者可以在接受6个疗程的化疗后，达到12个疗程的最长治疗。

　　2.4放、化疗联合治疗方案

　　2.4.1TMZ+放疗：①放疗计划：放射剂量1.8Gy/次，5d/周，连续6周。②化疗计划：与放疗同时应用TMZ75mg/（m2·d），7d/周，在放疗完成后间断4周，病人再次接受6个周期的辅助性TMZ治疗，即连续服药5d后间隔28d的标准治疗方案，开始剂量为150mg/m2，第二个疗程为200mg/m2。

　　2.4.2PCV+放疗：①放疗计划：1.8Gy/次×33，首先进行，7周内完成。PCV化疗：CCNU110mg/m2，Procarbazine60mg/m2，Vincristine1.4mg/m2，从第10周开始，连续6个疗程。②PCV化疗：CCNU130mg/m2，Procarbazine75mg/m2，Vincristine1.4mg/m2，先进行4个疗程。放疗计划：1.8Gy/次×33，从第28周开始。

　　2.5老年（65岁以上）病人的治疗

　　2.5.1手术治疗：对于KPS＞60分并且能够耐受手术的病人应该首先考虑行肿瘤切除术，然后再考虑辅助放疗和化疗。

　　2.5.2放疗：对于不能耐受手术的、经临床或组织活检证实的老年HGG病人可采取放疗。放疗方案：①总量40Gy，15次分割，3周完成；②总量34Gy，10次分割，2周完成。

　　2.5.3化疗：尽量避免使用骨髓抑制作用强的化疗药物，目前以TMZ方案最合适。

　　2.6其他仍处于试验中的治疗方法①聚合体薄片局部转运药物的应用；②靶向治疗（Targettherepy）；③免疫治疗；④立体定向放疗；⑤DNA修复抑制剂的应用；⑥放疗增效剂的应用。

　　3临床研究的最新进展

　　3.1分子标志物的临床研究进展指导临床实践的分子标志物必须经过的研究阶段：实验室发现新的分子指标→技术的可重复性（第一阶段）→其他研究机构能够重复（第二阶段）→大规模临床实验对照研究（第三阶段）→指导临床实践。

　　3.1.11p/19qLOH的临床意义：①属于少枝胶质细胞瘤的一种重要分子指标；②能够判断病人的预后；③可以预见肿瘤对化疗和放疗的敏感性；④1p和19q的状态不能指导肿瘤治疗方法的选择。可见，1p/19qLOH可区分特殊类型肿瘤，但对治疗选择没有意义。

　　3.1.2MGMT启动子基因甲基化：①存在MGMT甲基化的多形性胶质母细胞瘤对单独放疗和放、化疗联合治疗的效果优于无甲基化者；②无MGMT甲基化的病人生存期还没有得到改善；③检测MGMT甲基化的PCR技术是复杂的；④有关无MGMT甲基化的治疗是选择联合放、化疗或单独放疗的多中心临床试验正在进行中；⑤在这次临床试验结果公布前，任何单独研究机构得出的结论不能应用于指导临床治疗。可见，MGMT是一种有重要潜力的肿瘤标志物。

　　3.1.3EGFR的扩增和突变：①在多形性胶质母细胞瘤中时常出现扩增（40%）、过表达或突变（20%~30%）；②EGFR的状态并不与GBM的生存期有关；③EGFR酪氨酸酶抑制剂（Gefitinib，Erlotinib）的试验正在进行中；④EGFR信号通过PI3K-AKT信号通路；⑤PTEN能够阻断PI3K通路；⑥PTEN缺乏能够增加EGFR酪氨酸酶抑制剂的耐药性。可见，EGFR在治疗肿瘤方面具有一定的意义。

　　3.2MRI和PET的联合应用PET应用18氟-氟脱氧葡萄糖（18F-Fluorodeoxyglucose，FDG）和11碳-蛋氨酸（11C-Methionine，MET）这两种同位素示踪剂，能够在MRI提供的解剖信息以外补充肿瘤的代谢资料。PET在确定肿瘤的范围和异质性方面是很有帮助的，能够更好地区分肿瘤的间变区，判断肿瘤的残留，为肿瘤的预后判断提供参考。利用PET提供的信息，将其与MRI结合可以更好的指导胶质瘤的活检和手术切除。

　　3.3胶质瘤的术中MRI评价术中高场强MRI联合显微镜为基础的导航系统能够为脑胶质瘤的切除提供可靠、及时的质量控制，达到最大范围地切除肿瘤并最大限度地保留神经功能的效果。不仅能够提供标准的解剖图像，还可以进行MRS，DTI和fMRI检查，确定肿瘤的残留，对重要功能皮质进行定位，并提供代谢方面的资料。

　　3.45-氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinicacid，ALA）指导脑胶质瘤的切除ALA能够导致荧光卟啉尿（Fluorescentporphytins）在恶性胶质瘤中积聚。一项多中心随机研究结果显示：采用ALA（20mg/kg）指导恶性胶质瘤的手术切除，其全切除率和病人生存期明显优于普通显微外科手术切除的效果。

　　3.5术中脑功能监测技术①直接皮质电刺激（Electricalcortexstimulation）：主要用于发现与语言有关的功能区，术中需要行“唤醒麻醉”；②体感诱发电位（Somatosensoryevokedpotentialphasereversal）：寻找中央沟和中央后回，不需要特殊麻醉；③运动诱发电位（Motorevokedpotential）：监测运动区和运动传导纤维通路，不需要特殊麻醉。

　　3.6预防性抗癫痫药物的应用国际上已经进行了12项有关抗癫痫药物在预防脑肿瘤病人第一次癫痫发作有效性方面的研究，目前还没有一项研究能为预防性应用抗癫痫药物的有效性提供令人信服的证据，而预防性用药的副作用却明显高于接受抗癫痫药物治疗的单纯癫痫病人。研究结果推荐：对以前没有癫痫发作的肿瘤病人要中止或不应用预防性抗癫痫药物。

　　3.7静脉血栓栓塞的预防恶性胶质瘤病人存在着静脉血栓栓塞（Venousthromboembolism，VTE）的高危险性。VTE包括深静脉血栓（Deepvenousthrombosis，DVT）和肺栓塞（Pulmonaryembolism，PE），不仅发生在围手术期，而且在整个病程中均有可能发生。胶质瘤病人存活期间VTE发生率平均为每个月1.5%，围手术期VTE发生率高达3%~60%，第一年随访VTE发生率16%~28%。组织因子在VTE的病因学和胶质瘤生物学中起主要作用，围手术期病人应常规接受预防性抗凝治疗，但长期抗凝的疗效和副作用尚不清楚。