矿物质与骨代谢紊乱增加慢性肾脏病患者病死率

 作者：天津医科大学总医院肾内科  贾俊亚 林珊

       慢性肾脏病一矿物质与骨代谢紊乱(CKD-MBD)包括在CKD患者中出现的矿物质代谢紊乱、肾性骨营养不良和血管钙化。在CKD患者，矿物质代谢紊乱表现为血钙磷失衡、维生素D缺乏、继发性甲状旁腺功能亢进、成纤维细胞生长因子23( FGF23)增加；肾性骨营养不良表现为骨质疏松和（或）高转化性、低转化性、混合性骨病；而血管钙化则主要表现为大动脉和中小动脉内膜、中膜的钙沉积。本文分析了以上病理生理异常与CKD患者生存率下降相关联的现象及机制，探讨了目前常用的治疗CKD-MBD药物对CKD患者生存率的影响。

一、矿物质代谢紊乱增加CKD患者死亡率

　　CKD患者矿物质代谢各成分的紊乱是一个相互影响、相互促进的过程。CKD早期，随着健全肾单位的减少， 单个肾单位排磷的工作负荷增加以维持血清钙磷水平正常，这需要甲状旁腺素（PTH）和FGF23的共同作用。当CKD继续进展，PTH与FGF23水平的升高更加明显，其不良反应也日益显现。高PTH所致骨代谢率的增加是发生纤维性骨炎的重要原因，而FGF23则通过抑制l,25(OH)2D 合成并加速其降解而使CKD患者维生素D不足状态进一步加剧。在CKD晚期，PTH与FGF23水平严重升高，但尿磷排泄量却明显下降，血清钙磷失衡以及甲状旁腺自主增生、骨营养不良、血管钙化、心血管并发症等病变同时显现。因此，Slatopolsky等认为，磷代谢紊乱是CKD-MBD 的中心环节，CKD-MBD的起始、进展和恶化均与磷代谢的障碍密切相关。

　　1.高磷血症与低磷血症：目前认为，高磷血症不但与继发性甲状旁腺功能亢进之间关系密切，同时也导致了血FGF23的升高。后者可抑制肾1-羟化酶，导致1,25 (OH)2D合成减少。高血磷、高PTH、低1，25(OH)2D水平是影响CKD患者的生存率的重要因素。最近一项包括12个国家、25 588例血液透析患者、随访12年的临床试验(the Dialysis Outcomes and Practice Pattems Study,DOPPS试验）报道，血磷水平处于( 1.16～1.62) mmol/L时，血液透析患者病死率最低。当血磷超过2.10 mmol/L时，透析患者心血管病死率为正常血磷者的1.5倍。当血磷超过3.23 mmol/L以上时，心血管病死率增加到正常血磷者的3倍，全因死亡率增加到正常者的2倍。Noordzij等在腹膜透析患者的研究中也有类似发现。

　　高磷血症的原因包括摄人过多、排泄减少及活性维生素D等影响骨矿物质代谢激素的水平紊乱。CKD患者肾脏磷排泄能力下降，导致磷贮留，是最主要的原因。磷摄入增加也增加了高磷血症的发生。饮食中磷的主要来源是每日摄人食物蛋白质中的磷。其中，植物蛋白质磷的含量与动物蛋白质不同。在胃肠道，二者的吸收率不同。 植物蛋白质的吸收率为30%～40%，动物蛋白质磷吸收率为40%—60%。血液透析患者食物中蛋白质的比率越高， 则含磷越高，其病死率也高。另外，CKD患者不合理补充的活性维生素D也是高磷血症的重要原因。

　　然而，血磷对CKD患者病死率的影响是复杂的。首先，与高磷血症造成的高病死率相比，低磷血症与高病死率的相关性更强。DOPPS研究发现，在血磷水平低于0.65 mmol/L的血液透析患者，全因死亡率和心血管病死率风险为正常血磷者的1.5—2.0倍。这一方面是由于低磷血症常与营养不良、炎性反应等传统危险因素相关，另一方面，经过统计学多变量调整排除这些因素的干扰后， 低血磷与病死率的相关性仍然非常密切，提示低磷血症本身就是病死率增高的主要危险因素。其次，血磷对病死率的影响是与其它矿物质与骨代谢紊乱( MBD)参数的影响相互作用的，如血磷低于1.13 mmol/L伴PTH高于300 ng/L的患者较伴PTH低于300 ng/L的患者病死率明显增加。同样，高血钙也明显增加了低血磷与病死率的相关性。因此，观察血磷对病死率影响的同时，对MBD其他成分也应综合考虑。监测这些指标的变化并及时处理对于改善CKD患者生存率是非常重要的。

　　2.低钙血症与高钙血症：低钙血症是终末期肾病( ESRD)患者常见表现，主要原因包括活性维生素D缺乏、代谢性酸中毒、钙摄入不足、骨营养不良等。拟钙剂的使用也可能增加CKD患者低钙血症的风险。另外，由于担心高钙血症的不良反应，目前血液透析治疗更多倾向于使用低钙透析液( 1.25—1.5 mmol/L)。多数学者认为，低钙血症与病死率增加之间存在一定关系，但目前循证医学证据尚未能确定导致患者病死率增加的具体低钙值。DOPPS试验报道，在血钙低于1.85 mmol/L的血液透析患者，全因死亡率较血钙正常者增加1.5倍。而Block等发现，在调整相关因素后，低钙血症与病死率之问并无明显相关。

　　与低钙血症不同，多项临床研究证实了高钙血症与病死率的相关性。虽然各研究中高血钙的界点从2.38 mmol/L到2.85 mmol/L各不相同，但研究结果相似。由于血钙增高患者在透析中比例较高（据DOPPS试验统计， 血液透析患者血钙大于2.35 mmol/L者达50%，大于2.5 mmol/L者达25%），确定血钙正常值上限有非常重要的意义。DOPPS试验发现，血钙处于2.5 mmol／L以下，患者病死率并不增加，这一水平对血液透析患者是安全的。因此，2009年KDIGO将血钙上限值设定为2.5 mmol／L，且并推荐不使用血白蛋白值进行校正。因此目前血钙上限标准较2004年KDOQI指南的2.38 mmol/L（校正后）明显增加。这种血钙上限标准的改变使透析患者血钙达标人数大幅增加。

　　3.继发性甲状旁腺功能亢进：CKD患者几乎总是伴随有继发性甲状旁腺功能亢进。目前认为，PTH是尿毒症毒素之一。在美国一项包括超过58 000例血液透析患者的研究中发现，血PTH水平的中位数在200 ng/L以上。 而日本一项类似研究发现，PTH中位数为150 ng/L左右。 目前发表的多个临床试验表明，高PTH水平（不同研究界定为400 ng/L至600 ng/L不等）与高病死率密切相关。KDOQI将透析患者PTH靶目标定为150—300 ng/L，日本透析治疗学会( JSDT)将这一日标定为80～120 ng/L，而KDIGO定为正常值上限的2—9倍，即130～600 ng/L。各学会推荐的血PTH高限值不尽相同，与PTH检测方法不统一、临床试验入选对象差异、干预方法多样等多种因素有关，同时也说明目前该领域尚存在争议，有待新的大规模RCT研究结果的发布。另外，尚须考虑到其它MBD参数异常对PTH与病死率关系的影响。

　　Kalantar-Zadeh等发现，血透患者低PTH与高病死率相关。但这一观点日前正受到质疑。有人认为这是由于在Kalantar-Zadeh等的研究中，低PTH患者常伴营养不良一炎性反应综合征、常停用或减用活性维生素D及其类似物、拟钙剂等药物。近期临床研究发现，排除营养不良、炎性反应等因素干扰后，透析患者血PTH在100～150 ng/L之间时生存率最高。

　　4.FGF23增加：FGF23除增加尿磷排泄外，尚可抑制肾1一羟化酶，减少1,25 (OH)2D生成，从而进一步刺激继发性甲状旁腺功能亢进。长期高磷负荷是FCF23增加的重要原因。近年来，多项研究发现FCF23水平与CKD患者高病死率密切相关。但是，统计学排除高磷影响后， 这一相关性并未减弱。目前认为，高FGF23对1,25(OH)2D的抑制作用可能是其与高病死率相关的另一重要原因。

　　5. 25(OH)D与1,25 (OH)2D的不足与缺乏：在CKD患者，GFR低于60 ml/min后，即有25(OH)D与1,25(OH) 2D水平的下降。这是CKD3期患者早期出现继发性甲状旁腺功能亢进并逐渐加重的主要原因之一。同时，25 (OH)D与1,25 (OH)2D水平下降还是CKD进展的重要原因之一。近期研究表明，无论在普通人群还是CKD患者中，低25(OH)D血症总是与高病死率相关，其机制可能涉及活性维生素D对心血管系统、免疫系统、内分泌系统等的多种调节作用。

　　6.血清碱性磷酸酶增加：血清中有6种碱性磷酸酶( ALP)的同工酶：肝、肠、骨、肾、胎盘和肿瘤碱性磷酸酶。 骨特异性碱性磷酸酶( bALP)由成骨细胞产生，存在于胞质或胞膜。CKD患者常伴有高碱性磷酸酶血症，这些过多的ALP主要为bALP，这主要与CKD患者成骨细胞代谢率增加、分泌bALP增多有关。

　　ALP作为肾性骨营养不良的诊断指标已经在临床应用多年，ALP增高提示存在高的骨形成率。近10年来，多项临床研究发现血清ALP与CKD患者高病死率密切相关。 2006年，Kalantar-Zadeh等在包括58 000多例血透患者的调查中发现，与PTH、磷等指标不同，血清ALP水平与患者病死率的相关关系并非U形曲线，而是呈线性。2008 年一项对73 960例透析患者的研究有相似结论。最近， Drechsler等发现，bALP与透析患者死亡率的相关性较ALP更强。通过与血PTH值对比分析发现，PTH在<150 ng/L、150～300 ng/L、>300 ng/L 3个范围内，ALP水平均与患者病死率呈直线相关。这一现象的机制目前未明，推测可能与ALP对焦磷酸的水解作用有关。焦磷酸是血管钙化的重要抑制剂。高ALP可水解焦磷酸，从而加重血管钙化，导致患者病死率增加。Lomashvili等在动物实验中证实，ALP抑制剂或ALP基因突变等干预均可使血管钙化明显缓解。

　　血ALP水平是预测CKD患者病死率的重要指标，目前KDIGO推荐在CKD3～5期患者中常规监测ALP水平。 多项研究发现活性维生素D治疗可明显降低血ALP水平，为活性维生素D干预CKD进展、改善CKD患者的生存提供了新的机制。

二、骨代谢异常

　　1.骨折：透析患者骨折患病率为10%—40 %。在大于50岁的患者，其患病率为50%。除年龄外，骨折的发生与还与女性、糖尿病、使用糖皮质激素、透析龄等因素相关。即使在CKD3～4期，骨折发生率也较对照组高2～3倍。

　　多项研究证实了CKD患者骨折与病死率的相关性。 Coco等发现，透析10年的1272例患者中，髋关节骨折患者病死率是相同透析龄的无骨折透析患者的2.7倍。与无肾病的年龄性别匹配的髋关节骨折患者相比，透析患者的病死率增加到2.4倍。其他报道与Coco等结论相似，透析的骨折患者病死率是无骨折患者的2—3倍。

　　2.骨病理类型：荟萃分析表明，在CKD3～5期未透析患者中，高转化、低转化、混合性骨病分别占32%、18% 和20%。而在血透患者，3者比例均有所增加，分别为34%、19%和32%。在腹透患者中低转化骨病则非常突出，占50%。目前已经发现，骨病理类型与骨折、血管钙化密切相关，但尚无涉及骨病理类型与病死率相关性的研究。目前观点认为，低转化骨病患者血管钙化程度较重，这与低转化骨病状态下，骨组织对钙磷代谢紊乱的缓冲能力减低有关。London等发现，服用含钙的磷结合剂的低转化骨病患者更易发生动脉钙化，进一步证实了正常的骨转化状态在调节钙磷代谢中的重要作用。

三、血管钙化

　　CKD患者血管钙化主要包括内膜钙化、中膜钙化和心瓣膜钙化等3种病理类型。内膜钙化即动脉粥样硬化斑块内钙化，早期呈小而弥漫分布，此后钙化灶可逐渐增大。中膜钙化也称Monckeberg's硬化，多见于老龄、糖尿病和透析患者，主要由中膜平滑肌细胞向成骨细胞转分化所致。心瓣膜钙化最常出现于主动脉瓣与二尖瓣， 提示钙化可能与左心系统的压力应激比较高有关。

　　CKD患者全身动脉系统均可出现钙化，但钙化血管部位不同，临床意义也有差异。目前研究较多的为冠状动脉、主动脉、颈动脉、桡动脉、髂动脉、股动脉、足动脉和手动脉等，以冠状动脉钙化( CAC)的研究最为普遍。CAC及其所致的病死率增加是CKD患者最重要的临床问题之一。

　　在普通人群中，高CAC者发生非致死性心肌梗死及冠脉疾病所致死亡的风险为低CAC者的2.5倍。以上结论在随后的多项研究中得到证实。2010年美国心脏病学会发布了“无症状人群评价心血管事件的指南”，建议有中度危险因素的普通人群应进行CAC检测，所有大于40岁的糖尿病患者都应进行CAC检测。与普通CKD 患者相比，CKD患者CAC更多、更重。近来，多个大型前瞻性研究结果表明，CKD患者CAC评分与病死率密切相关。2011年Russo等通过对CAC年进展率的比较发现，CAC进展慢者心血管事件少；CAC进展快者，心血管事件明显增加，病死率最高。

　　除冠状动脉外，临床研究发现，CKD患者颈动脉钙化与急性心肌梗死、卒中及全因死亡率密切相关，肾动脉钙化与终末期肾病的发生率也呈显著相关。

　　在CKD患者，心瓣膜钙化的发生率较高，并发糖尿病时更高，约为38%～55%，多为主动脉瓣和（或）二尖瓣钙化。其中，严重主动脉阻塞的年发病率3.3%，患病率为3%～9%。多项临床研究发现，心瓣膜钙化与病死率密切相关。

四、小结与展望

　　总之，CKD-MBD是CKD患者病死率增加的重要危险因素。高磷是发生CKD-MBD的核心问题，它是发生高PTH、高FGF23及低1,25( OH)2D血症的基础，在CKD- MBD肾-骨-甲状旁腺-血管轴的改变中占有重要地位。目前，CKD-MBD的早期诊断、治疗均应以磷代谢紊乱为中心。在筛选CKD-MBD的生物学标志方面，血清FCF23及其受体klotho、骨保护素等分子表达改变的研究已经取得了一些进展，这些分子标志物之间的相互影响、不同CKD 分期中的参考值范围的变化等值得进一步探讨。在CKD-MBD的早期干预方面，目前的临床指南认为限制饮食磷摄人、使用磷结合剂、拟钙剂、防止过量应用活性维生素D、纠正营养不良及炎性状态、防治血管钙化等措施对于降低CKD患者死亡率具有重要意义，但需要得到大型临床研究结果的证实。