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读书week22:《人种自传23章》 为什么要读 今年生日做了个决定，做个唾液基因检测当作给自己的生日礼物。5ml唾液，一个多月的漫长等待，我拿到了我的基因检测结果。当天很兴奋把结果发给了爸妈，结果当他们看到有很多潜在疾病提示第一反应就是，别信他就是为了骗钱，让你买药买保险吧？我一脸懵逼，虽然这样商业化的路径确实存在，但是不能因此否定结果的科学性。 基因检测越来越便宜，唾液检测一千来块就能搞定，逐渐走进的生活。所以为了解释清楚基因检测到底是怎么回事儿，我看了这本还是芒格老先生推荐的《人种自传23章》看看缺少医学背景的人，是不是也能解释清楚这件事儿。 和物理一样，我把它理解成历史书来读；进化数亿年的复杂机制，血型、疾病、智慧、性别，没有非黑即白，没有一成不变，基因组蕴含的规律也可以映射到社会的运转。40亿年前的生物什么样子，我们没有化石可以研究，唯有一部了不起的书，就是基因组. 基因的故事，要从地球初期说起 在一个只有最初的最初地球上第一个生物，被命名为luca，它所有物种共同的祖先，luca可能诞生于一个地下很深的地方，存在于火成岩的裂缝里，吃硫、铁、氢、碳为生，由于突变它具备了自我复制能力。从那时候开始，所有被称之为生命的，都有两种能力——复制自己、制造秩序。luca的时代，染色体可能还是环状，而且且每个染色体只有一份，说不上是稳定的秩序. RNA，就是一种不需要外力帮助就能够复制自己的形态，种种证据表明，它比DNA更古老，它可能就来自luca后时代. 但是，RNA不够稳定，遇热或者生物体长大过程中，它的复制出现一点错误，就会导致生物体坏死或解体。进化过程中，它发明了一个更坚强的变种就是DNA——一次复制连三个字母，保持准确性；每三个字母带一个氨基酸标签，让它容易被原核糖体找到，即快速又准确，于是. DNA，在进化过程中，担任了组合更复杂蛋白质生物体的基础. 而RNA，负责连接DNA和蛋白质世界，翻译DNA语言到蛋白质语言，它们，组成了我们的遗传密码。 luca之后的30亿年时间里，上千亿单细胞生物曾经被尝试制造出来，然后因为形态不稳定没有存活下来，直到30亿年后，把化学物质转化成DNA和蛋白质的细胞出现了。又过了20亿年，大约10亿年前，多细胞的生物出现了，它们更大，拥有更强的适应能力。虽然每次灾难都会灭绝复杂的多细胞生物，但是动物的大脑，却一代一代变得更大. 基因似乎找到了一种方式，制造有智慧行为的生存机器，如果它懂得在暴风雪来临时迁徙或者搭建住处，这样更有利于基因的繁衍. 大约500万年前，两支古猿分道扬镳，其中一支开始了孤岛繁衍，由于突变有两条染色体融合起来了，形成了现在的2号染色体，这也是我们和黑猩猩最大的不同。上帝是一名高超的程序员，人与黑猩猩的2%的基因差异，给了人类巨大的竞争优势. 二号染色体突变的时刻，被教皇称为注入灵魂的时刻. 500万年前，这支“南方古猿”最初食草，为了适应长途跋涉进化出直立行走，和会出汗的少毛皮肤。为了生存，后来戏剧性的变成了食肉动物，我们的祖先开始适应有大量油和脂肪的鱼类食物（我们爱海滨度假，也说明我们祖先可能喜欢水），这类食物中大量蛋白质支撑了更大的大脑发展（每10万年增加1.5亿脑细胞）。之后的进化中，雌性和雄性学会了合作，更优质的食物供给，让雌性身材变大，从雄性的70%变得更为平等的90%，身材差异减小推动了一夫一妻发生，更推动了此后的性别分工。一夫多妻的动物社会里，只有雌性会谨慎选择异性；而一夫一妻，双方都会谨慎选择；在干旱的非洲大陆上，男猎女植分工合作，如果植物生长不好就吃男性打猎得到的肉类，反之打猎成绩不佳还有植物可以充饥；食物分享稳定了蛋白质摄入，反过来又推动大脑进化和更高的蛋白质需求，从而男性女性互相依赖，进一步巩固分工关系。 不同的生物体，采用了不同复杂度的组合策略。比如细菌，在各种恶劣环境中生存需要强大的繁殖能力和数量众多的后代，所以它把RNA世界里的很多功能都扔掉了，以便更快繁殖. 而人类，进化出了大脑懂得创造更好的环境而不完全是适应，似乎历史上没遭遇过细菌一般的竞争环境，所以保留了复杂的结构和占有尽可能多的基因，身体里还保留了很多远古时代RNA世界的痕迹. 两条路，似乎都走通了。我们和细菌，都还存在于这个世界上。 1866年，碌碌无为又爱好数学的孟德尔神父在修道院花园里研究杂交。1932，穆勒发现基因突变可以被X射线方法人工诱发，获得诺贝尔奖，开启了现代遗传学. 冰岛是理想的遗传学实验室，公元900年左右由一小群挪威人建立的，此后迁移的很少，所以27万冰岛人很容易追溯到自己的祖先也就是那几千个北欧海盗。1100多年的寒冷和孤独以及瘟疫，让近亲结婚现象很多，成了遗传学家狩猎场。 这部历史，都写了些什么 xy染色体——性别 性别，并非开始就有，是基因的对抗升级过程中，进化出了性别。比如两栖动物是由环境温度决定性别，某一刻我们的祖先进化出了用遗传决定性别，来自于父母双方的染色体混合，可以加速试错过程，有利于繁衍出更有竞争力的后代。 有了xy染色体，受精卵从第一刻起，就开始就接受角色训练；y染色体用钙造出鹿角，x用钙造出乳汁；y染色体携带对男性有好处的基因，比如肌肉发达、暴力基因，偏好较大乳房的也是因为这样会产出更多乳汁，避免新生儿夭折；而决定直还是弯的基因，位于x染色体上xq28位点，大约4%的男性是母性遗传同性恋；当然后天因素也会有影响，比如更多哥哥的男性更容易弯。 基因组是父辈基因与孩子基因，男性与女性基因的战场。性别出现后，两性的基因是对抗着进化的。对一方有好处另一方却有害的基因，叫做性别对抗基因。比如“性骚扰”概念，就是对抗基因的产物；男性为了进入最后一垒，可能会进化的过度“展示”自己，但是女性会逐渐厌倦和反感这样的展示。 人的智力进化，也是这样的“位点之间竞争进化”机制推动的。比如一个说谎基因，如果主人变成一个成功的诈骗犯就能更好的繁殖自己；但是另外一个能提高人辨别谎言的能力的基因，需要让主人避免上当来繁殖自己，两个基因对抗着进化。 12号染色体——颜值 十二号染色体上的hox基因负责结构，负责从头搭到尾，从一个很小的不对称开始，基因之间彼此激活或抑制，直到搭建完成。分析的最初看起来复杂和无序，最后得到的也是非常简洁的答案。所以基因检测可以告诉你，一部分颜值的信息。 6号染色体——机智 天赋确实是存在的，因为6号染色体与胰岛素和糖代谢有关，这部分基因决定大脑葡萄糖使用水平，智商高的人大脑葡萄糖使用效率高，但是一旦熟练则需求的葡萄糖大量下降，所以儿童时期遗传占51%影响，长大后对随着对葡萄糖的需求下降，这种影响逐渐消失. 后天的努力占了一半，这也解释了为什么不少学习不好的小朋友长大也可以有成就，门萨俱乐部成员也可能是loser这样的现象. 大脑是比基因组还要神奇的构造，基因组只有数30亿碱基对，但是大脑有上万亿突触。大脑思考的时候会发热，就像蒸汽机，它需要上万种不同物质来构造。记忆力超群，是一个竞争优势，但是记忆出众的人由于信息太多，容易只见树木不见森林。有些动物记忆很好，因为不会总结规律，所以称不上“聪明”。人的大脑，就懂得总结规律和经验。而且奇特的是，经验对大脑的神经网络可以不断修正。基因组比冰山移动的还慢，大脑却在不断变化，他为什么被设计成一个能够被经验修改的机器，至今仍然是个谜。这也是探讨自私的基因还是人类拥有自由意志的核心命题。 7号染色体——语言本能 语言功能位于7号染色体，儿童时期语言学习的速度由遗传决定，长大后更多是后天因素决定。我们非洲草原的祖先，用其他物种不会的复杂形式共享一个详细信息以求生“进入山谷左转，你会发现一只长颈鹿尸体；躲开右边灌木丛，那边有狮子”；进化出语言功能的这一支获得了更大的求生优势。 9号染色体——血型 九号染色体上的一个基因，决定了abo的血型；每个血型都有容易感染的疾病，和能很好抵抗的疾病。我们的祖先经过极大痛苦对抗了大规模传染病——麻疹、天花、伤寒、水痘、梅毒、流感等，他们留下的痕迹就是我们的抗病基因。但是抗病能力往往需要付出代价才能换来；有的代价很高昂——比如某些抗病基因却容易导致镰刀形贫血；有的代价较低，只是不能接受错误的输血。存在必合理，每个血型的抗病方向各不相同，比如o型是容易感染霍乱的血型，但是为什么自然选择没有让o型消失呢？因为o型可以很好的抵抗疟疾。 11号染色体——个性 十一号染色体的d4dr基因制造多巴胺，d4dr中间有一段变化很大的重复序列，它有48个字母，不同人身体内重复2-11次不等。越短的d4dr容易多巴胺不足，如果缺少多巴胺，会造成个性上犹豫不决，反应迟钝，最极端的情况就是帕金森病；越长的d4dr对多巴胺越不敏感，越追求刺激。多巴胺很多的人，就会变的喜欢探索和冒险；当然过多多巴胺也是精神分裂的原因，会让人很容易厌倦目前的事，过于频繁寻找新的冒险。当然这只能解释个性的4%，大约500个基因直接间接与个性有关，可以用来解释这4%由遗传决定的个性。 8号染色体——你就是你 在长达40亿年的基因战争中，遗留了很多冗余的信息；人类基因组包含几千种病毒完整基因组，其中大部分已经不活跃；最常见的是一个制造逆转录酶的基因，它对人体完全没有用处，但是对病毒来说却是复制的必需；逆转录酶占人类基因组的1.3%，听起来不多，但是对人有用的基因组也只占总量的3%而已。这些自私的基因占了总量的35%，人体需要为此多花费35％的能量，这是不是自私的基因的一个证明？虽然这部分冗余本无用，但是却成为了每个个体独一无二的标志，是现在用来亲子鉴定的最可靠依据。 进击的遗传学 近期听说一个朋友的朋友，无不良嗜好但是却年纪轻轻得了急性白血病；劝家人少吸烟时，他却反驳你说我们伟大的邓爷爷一辈子老烟枪也没见怎么样？这些案例都指向同一个结论，就是后天生活习惯不能完全决定是否会得某一种疾病，另一部分此前未知的解释，在基因中。随着遗传学的发展，越来越多疾病的致病机理变得明确。 比如亨廷顿氏病，就是极端的100%基因致病，完全的宿命论，跟后天生活关联度很低，是显型的，父母一方有孩子就会得；四号染色体的异常，会导致不稳定的CAG大量重复，有这种基因的人大部分在30岁后生病，因为那时候CAG重复到了发病所需的量. 这样的基因缺陷只能通过基因检测测得。 哮喘相反，它是一个多因病. 我们的祖先生活在较干净环境中，遭遇尘螨后5号染色体进化出对抗尘螨的免疫E蛋白. 时过境迁，我们环境里尘螨越来越多，床品，空调，封闭的房间，这时候适应古代环境的免疫机制对现代人就有一定伤害了。 哮喘是链式反应，对哮喘作出反应的基因不只5号，还有很多其他内因很多，同时能够诱发哮喘的外因也很多. 该病30%基因决定，其他是环境决定。 消化酒精取决于四号染色体上的一个基因，在瓶装水出现之前，很多时候安全的水只有煮过的水和发酵过的饮料，比如咖啡茶酒精，所以自然就进化出了代谢酒精较好的能力。但是在开阔的游牧地区，比如澳洲水源足够干净，所以澳洲人容易饮酒过度就在于此。 1号染色体负责生产乳糖酶，奶本来是婴儿时期消化，成年人乳糖酶下降，如果用奶制品只能用细菌替代消化，比如奶酪。后来基因突变可以消化牛奶，游牧民族最早开始习惯从他们的牲畜索取食物，所以70%的欧洲人可以做到，而非洲东亚和东南亚只有30%的人可以，所以我们也有更多乳糖不耐的人群。 听起来危险的胆固醇，但其实它位置很重要，它要制造物种关键激素：孕酮、醛固酮、皮质醇、睾丸酮、雌二醇；十号染色体上的cyp17制造皮质醇。皮质醇，是一个把身体和精神结合起来的激素，它可以干预免疫系统，改变耳朵眼睛和鼻子的灵敏度，当你精神压力很大的时候，血液里就会流动很多皮质醇。 如果是短暂压力，比如惊吓，肾上腺素会迅速上升，导致心跳加快手脚冰凉；但是长期压力，比如考试压力和工作压力，是皮质醇增加，它降低免疫力，导致考试前比较容易感冒，心情不好的护士容易得冻疮，焦虑的人容易得生殖系统疱疹，照顾老年痴呆症的人抗病t淋巴细胞比估计的少，西点军校容易得单核细胞增多症，清洁工比办公室秘书得心脏病几率高三倍。 运输胆固醇的apo载脂肪蛋白基因，位于19号染色体。比如吃一盘鸡肉的时候，吸收很多脂肪，随之而来的是溶于脂肪的胆固醇，肝脏需要消化这些物质然后送到血液。由于不溶于水，胆固醇和甘油三酯需要被脂蛋白背着通过血液，最初的载脂蛋白叫做vldl，超低密度脂蛋白；一路在血液中卸下一些甘油三酯，变成ldl（坏的低密度脂蛋白，会提高血脂），最后胆固醇到了目的地，变成hdl（好的高密度脂蛋白）然后回流到肝脏进行下一批运输。 apoe载脂蛋白负责把vldl和甘油三酯介绍给彼此，apob在卸货的时候做相同的事情，如果这两个蛋白不能正常工作，脂肪和胆固醇就会停留在血液里，然后容易导致动脉粥样硬化。apoe非常多形态，e2，e3，e4三种类型，这三类取得甘油三酯的效率不同，所以携带不同基因的人得心脏病的危险不同。所以胆固醇被误解，认为是导致心脏病的原因；然而，只有因为遗传原因导致载脂蛋白低效率的人才是如此，对于其他人，更多是压力的一种表征，压力引起皮质醇提高，导致免疫系统的变化，但是检查结果表现为高胆固醇。 肿瘤的机制更加复杂，比如细胞有一个“程序性自杀”的机制以进行优选。比如一个5个月大的胚胎卵巢里大约有700万个生殖细胞，出生的时候只有200万个，而一生只有400个真正进入排卵过程，其他的都为阻止利益而自我牺牲了，为何演化出如此机制，叫做“神风之谜”。婴儿出生的时候，大脑有很多多余的连接，记忆力和学习能力都处于巅峰，而在一生中，学习到的规律和经验会让不必要的连接衰弱，在这个过程中每天都有脑细胞死掉，这个过程由ced－9基因刺激，按照一个精确的步骤“程序性自杀”，这并不是中央管控。 所以其实，虽然一生之中有很多机会会开启肿瘤细胞，但是因为有检查和抑制机制，身体会检查哪里生长过于旺盛，然后启动细胞内部的自杀机制。而的了癌症的人中很多tp53这个抑制基因都出了问题。 癌症是典型的老年病，最主要的风险是年龄，环境的风险比如吸烟，部分是因为它加速了器官的衰老，损害的肺部修复需要消耗端粒的长度，癌细胞容易侵入的就是要经常进行细胞分裂的组织，皮肤，睾丸，乳房，结肠，胃和白血细胞。 全体基因的10%共同决定了衰老，比如十四号染色体上一个基因tep1，生产端粒酶。dna在复制的时候，如果说像复印一本上百页的书，每一页复制的时候都是从第二行开始，这样为了避免遗漏，添加一些无意义的首尾就显得很必要，所以染色体首尾重复出现ttaggg这样的文字几千次，这段无聊的文字就叫做端粒。端粒需要端粒酶才能生长，比如肿瘤就需要端粒酶。每次复制，染色体都会丢掉一些端粒，大概每年31个字母的速度在缩短，一个80岁老人的端粒大概只有他出生时候的5/8长。几百万年以来，人类没有什么天敌，端粒足够70-95年消耗，不同人的端粒长度差别很大，每个染色体末端带有7000-1万字母，所以寿命也会遗传。 每个物种带有计划好的衰老过程，用来与期望寿命和生育年龄相适应，在生育前自然选择小心的去处了可能损害身体的基因，但是在生育之后，或者不能再生育的老年，就不再去除。所以除了精子卵子细胞没有复制的上限，大部分细胞就像用跑表定时计算分裂次数，到一定程度就停止。比如动脉壁的细胞一般比静脉的有更短的端粒，因为动脉的工作更加辛苦，需要经常修补，当用光了端粒的时候，就会得动脉硬化，这也是为什么听不到静脉硬化的原因。 但是与衰老相联系的癌症、肌肉无力、关节僵硬、头发变灰、皮肤弹性差，都与细胞不能复制自己没关系。所以端粒并不能解释完全解释癌症，这样我们就陷入了一组矛盾，缩短端粒意味着癌症的风险，而让端粒长长的端粒酶确实肿瘤的必须。只能找到让肿瘤变味恶性的基因。 科幻的未来 虽然基因检测会导致很多问题，比如保险可以根据你的基因检测结果做价格歧视，或者找工作的时候，需要提交基因检测报告，某些工种要进行歧视；甚至可能产生人种优化的思想，导致不完美的生物被不人道毁灭；但是，积极的一面是疾病的预防和提示，提前干预，或者基因疗法治愈疾病。 就像基因组研究的越深入，越发现不是清晰的黑白因果关系，基因组和生命一样复杂而带有不确定性，基因本身就是生命. 让我们充满热情并小心翼翼的，拥抱这些变化吧。 相关文章： 今天的癌症疗法的探索历史《众病之王：癌症传》 芒格推荐书单里有关规则探索的《深奥的简洁》 |
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