在刚刚结束的美国心脏学会（AHA）年会上，关于抗血小板药物在外周动脉疾病（PAD）患者中应用的随机对照研究（RCT）EUCLID 研究发布，氯吡格雷与替格瑞洛相比在预防症状性PAD 患者的主要不良心血管事件疗效方面和严重出血事件方面无明显差异，替格瑞洛组因小出血和呼吸困难停药导致药物依从性较差。针对目前PAD 患者的抗血小板治疗又该如何选择，EUCLID 研究是否会带来影响？
2010年全球PAD患者为2.02亿（Lancet 2013,382:1329）。PAD与冠心病有共同病理基础即动脉粥样硬化，危害可能超过冠心病。REACH研究中，症状性PAD的1年心血管事件（心血管死亡、心肌梗死、卒中）发生率为5.35%，该风险在冠心病中为4.52%（JAMA 2007,297:1197）。PAD患者死于动脉粥样硬化性心血管事件的风险较无PAD者高5倍，症状性PAD5年累积心血管死亡率达13%（N Engl J Med 1992,326:381； Eur J Vasc Endovasc Surg 2016,51:395）。
血小板在动脉粥样硬化性血栓形成中发挥关键作用，抗血小板治疗可减少事件发生。关于闭塞性血管事件高危患者的荟萃分析显示，抗血小板治疗使严重血管事件减少1/4，非致死性心肌梗死、非致死性卒中和血管性死亡发生率降低1/3、1/4和1/6，其中抗血小板治疗使既往有PAD者发生严重血管事件风险降低23%（P=0.004）（BMJ 2002,324:71）。
抗血小板治疗在PAD管理中作用获得指南认可。2011年美国心脏病学会基金会/美国心脏学会（ACCF/AHA）PAD患者管理指南指出，对症状性的动脉粥样硬化下肢PAD患者，推荐抗血小板治疗以降低心肌梗死、卒中和血管性死亡风险（Ⅰ，A）；对无症状PAD，在踝肱指数（ABI）≤0.90 时也推荐抗血小板治疗（Ⅱa，C）。
阿司匹林证据“降级” 作为抗栓治疗基石的阿司匹林在PAD中表现如何？前述关于闭塞性血管事件高危患者的荟萃分析中，阿司匹林可使包括PAD在内的患者获益，长期应用75~150 mg/d 为有效策略（BMJ 2002,324:71）。CLIPS研究显示，应用阿司匹林100 mg/d者严重血管事件风险较安慰剂组降低64%（P=0.022），严重下肢缺血风险亦降低，不良事件风险未增，这为小剂量阿司匹林常规用于PAD提供了直接证据（J Intern Med 2007,261:276）。但随后在POPADAD、AAA研究中，小剂量阿司匹林（100 mg/d）在无症状PAD患者中未表现出改善终点事件的获益（BMJ 2008,337:a1840；JAMA 2010,303:841）。尽管2011 年ACCF/AHA PAD 患者管理指南仍推荐阿司匹林75-325 mg/d用于PAD（Ⅰ级），但证据级别已自2005年的A类降至B类。
氯吡格雷与阿司匹林相比获益明显 P2Y12 受体抑制剂氯吡格雷也早早进入研究者视野。CAPRIE研究的PAD亚组纳入6452例患者，结果显示，与阿司匹林相比，应用氯吡格雷的PAD患者发生心肌梗死、卒中和血管性死亡的风险降低23.8% （3.71% 对4.86%，P=0.0028，图）；安全性方面，两组无显著差异（Lancet 1996,348:1329）。CAPRIE 研究中，氯吡格雷获益超过阿司匹林，为氯吡格雷在PAD患者中长期应用的疗效和安全性提供了重要证据，成为氯吡格雷被2005 年和2011 年ACCF/AHA PAD指南推荐的主要依据，指南推荐氯吡格雷75 mg/d为阿司匹林替代用药（Ⅰ，B）。2015年美国血管外科学会无症状性和间歇性跛行下肢动脉硬化闭塞症诊治指南亦指出，对动脉粥样硬化所致间歇性跛行患者的抗血小板治疗，氯吡格雷75 mg/d可作为阿司匹林有效替代药物（Ⅰ，B）。 双联抗血小板治疗可用于高危患者 CHARISMA研究比较了氯吡格雷 阿司匹林与阿司匹林单药治疗的疗效。对CHARISMA研究中症状性（2838例）和无症状（258例）PAD患者的事后分析显示，氯吡格雷 阿司匹林与单用阿司匹林组主要终点（心血管死亡、心肌梗死、卒中）发生率无显著差异（7.6%对8.9%，P=0.18），但双联抗血小板治疗组心肌梗死（2.3% 对3.7% ，P=0.028）和因缺血事件住院（16.5%对20.1%，P=0.011）风险显著降低；两组的严重出血、致死性出血和中度出血风险无显著差异，双联抗血小板治疗组仅轻度出血风险升高（Eur Heart J 2009,30:192）。这提示，氯吡格雷 阿司匹林或可用于某些缺血高危的PAD患者。
有研究者指出，抗血小板药物尤其是氯吡格雷是缺血高危患者中预防动脉粥样硬化性血栓形成事件的重要药物（VascHealth Risk Manag 2007,3:289）。2011 年ACCF/AHA PAD指南指出，对症状性的动脉粥样硬化性下肢PAD（包括有间歇性跛行或肢体严重缺血者、既往下肢血运重建者、既往因缺血原因截肢者），如患者出血风险不高且为心血管高危患者，推荐考虑应用双联抗血小板治疗（阿司匹林 氯吡格雷）（Ⅱb，B）。
氯吡格雷获益与新型抗血小板药物无明显差异 PLATO研究在急性冠脉综合征（ACS）患者中对比氯吡格雷与替格瑞洛，对其合并PAD人群的事后分析显示，在降低主要终点方面，应用替格瑞洛与应用氯吡格雷组无显著差异（18%对20.6%，P=0.99），全因死亡率亦无显著差异（8.7%对11.9%，P=0.73）；安全性方面，替格瑞洛组与氯吡格雷组PLATO 定义的严重出血发生率无显著差异（14.8%对17.9%，P=0.09），致死性出血和非CABG相关严重出血等均无差异（Eur J Prev Cardiol2015,22:734）。心肌梗死后患者使用长期双抗治疗疗效的PEGASUS-TIMI 54研究中，对合并PAD者应用替格瑞洛 阿司匹林较单用阿司匹林可降低主要终点事件风险，但心肌梗死和卒中风险无显著差异（J Am CollCardiol2016,67:2719）。
AHA 年会上的EUCLID是一项随机、双盲、平行、多中心、Ⅲb期临床研究，旨在评价替格瑞洛与氯吡格雷预防症状性PAD患者主要不良心血管事件的疗效和安全性。研究纳入13885 例症状性PAD 患者，随机予以替格瑞洛90mg bid 或氯吡格雷75 mg qd，中位随访30 个月。主要疗效终点为心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中复合终点，主要安全性终点为TIMI定义的严重出血。结果为，替格瑞洛组与氯吡格雷组主要疗效终点发生率无显著差异[危险比（HR）=1.02，P=0.65]；安全性方面，两组严重出血风险（HR=1.10，P=0.49）无显著差异，但替格瑞洛组因出血停药（2.4%对1.6%，P＜0.001）和因呼吸困难停药（4.8%对0.8%，P＜0.001）的比例显著高于氯吡格雷组（表）。研究者指出，根据该研究无法直接得到上述药物与阿司匹林的对比结果，但既往证据显示，氯吡格雷在动脉粥样硬化人群中较阿司匹林表现出了优势，尤其是该优势主要来自在PAD患者中的疗效，因此氯吡格雷是一种可选择的药物。 同时应注意，EUCLID研究中对照入组前已将细胞色素酶CYP2C19慢代谢型患者排除，且入组患者均为患PAD 的，很少同时患临床冠脉疾病。这些患者可能与主要表现为急、慢性冠脉疾病者在基因表型和生物学特征上有不同。那么，对于氯吡格雷抵抗或合并冠脉疾病者，替格瑞洛应该是一个可选择的药物。
出血风险和治疗依从性是PAD管理中需考虑的重要问题。有研究显示，PAD发病率随年龄升高而增大，症状性PAD 患者中老年患者达30%，我国50岁以上心血管高危人群中，1/4 存在下肢动脉疾病（Vasc Health Risk Manag2007,3:289；中国实用内科杂志2006,26:1678）。老年患者病情复杂，常伴多种合并症、合并用药多，依从性差，尤须警惕出血风险，因此在PAD管理中须选择不良事件少、出血风险低的抗血小板药物。考虑到上述研究中氯吡格雷在预防不良心血管事件的同时还在用药依从性和出血风险方面具有优势，目前其仍在PAD抗血小板治疗中占据重要地位。 总之，EUCLID这一研究结果为新型抗血小板药物和传统抗血小板药物对于PAD患者的临床治疗提供了有力的证据，为临床医生用药选择提供了理论支持，同时也为临床医生在实际临床工作中权衡出血与缺血的风险、更合理地用药打下了坚实的基础。 |
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