导语：走中国的路，干好中国的事，找出中国的心血管病预防的成功之路，才是我们的任务，我们的责任。来源：“胡大一大夫”微信公众号授权转载
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2013年11月美国心脏病学学院（ACC）和美国心脏协会（AHA）发布了胆固醇新指南，其中最重大的变化是取消LDL-C治疗目标值，改为推荐四类需使用他汀药物治疗的人群和大、中两种他汀剂量，做出如此在临床上难以执行的建议基于高质量随机临床试验（RCT）的证据。
那么RCT的他汀剂量是如何设计的？基于科学? 还是游戏? 甚至“陷阱”？
以4S 为代表的5 项有里程碑意义的他汀类药物RCT 使用ACC/AHA新指南所列的中小剂量与安慰剂的对比，两组间的LDL-C差别都在30%以上，从而显示出总死亡率下降，心血管病死亡率下降，非致命心肌梗死与卒中下降，对PCI 与CABG 的需求明显减少，而且安全性好，与安慰剂比无显著差别。RCT结束后，长期随访表明，早期使用他汀长期获益。到降LDL-C 作用更强的阿托伐他汀上市时，在大多数领域从科学到伦理已不允许设安慰剂对照组。科学家的研究兴趣与制药企业的市场营销策略不谋而合指向“强化降脂，更多获益”。
制药企业支持的RCT基本原则是不触及安全底线的前提下，追求效果，并且希望入组患者不过多，随访时间不过长的情况下，获取有统计学显著差异的阳性结果。因为对照组使用他汀的常规剂量，而他汀的效果程度取决于降LDL-C的强度，组间LDL-C 下降程度的差别成为RCT 结果是否阳性的决定性因素。而他汀的瓶颈局限是6% 定律：剂量倍增，降LDL-C 的作用仅增6%。
要达到有统计学显著差别的阳性结果，回顾所有他汀RCT发现，LDL-C 的组间差别应接近20%，这就意味着两组间他汀的对等剂量差别相差大约3 倍。TNT 和IDEAL 均为冠心病二级预防的他汀RCT。TNT 为阳性结果，而IDEAL两组的预后终点差别的P 值为0.07。TNT对比的是阿托伐他汀80mg和10mg 两个极端剂量。10 → 20 → 40 → 80mg，剂量三次翻倍，使LDL-C的组间差别达到3 个6% 递增，接近20%。而IDEAL 对比的阿托伐他汀80mg 和辛伐他汀20 ～ 40mg，阿托伐他汀80mg 组中有13% 的患者不能耐受该剂量，而减为40mg；辛伐他汀40mg相当于阿托伐他汀20mg，20 → 40 → 80mg 相当于只增两倍剂量，LDL-C 组间差别仅12%，显然P 值>0.05。针对ACS 的Prove-it和A to Z 的故事完全相同。
请注意：强化他汀的研究都未显示总死亡率下降，而采用组分终点，包括若干软终点；而且强化他汀组的不良反应显著多于中小剂量他汀。辛伐他汀在4S与HPS 中已选用20～40mg 剂量， 与其最大剂量80mg 对比，与阿托伐他汀80mg 和瑞舒伐他汀40mg 对比，都不能显示最强化他汀的阳性结果。只有阿托伐他汀的两个极端剂量可能为阳性结果，其后果是阿托伐他汀的RCT毫无20mg 剂量证据，40mg 剂量证据也基本缺失。ACC/AHA 只好把这两个剂量用括号标注，理不正，言不顺，底气不足。
西立伐他汀的研发企业，为攀比阿托伐他汀大剂量强化降脂的“大势”，RCT设计选用最大剂量，又不理智地联合使用烟酸，最终以安全性问题，彻底退市，过早夭折。在5 个里程碑意义RCT之后，阿托伐他汀的研发企业，也紧紧抓住唯一可能设安慰剂对照的四个领域：两个一级预防试验分别针对2型糖尿（CARDS）和高龄高血压高危患者（ASCOT），都采用的是阿托伐他汀的最小剂量10mg与安慰剂对照，结果均为阳性。
实际上阿托伐他汀10mg剂量在一级预防中的证据较充分，然而ACC/AHA却不推荐。另两个领域为针对ACS早期用药（MIRACL）和缺血性卒中二级预防（SPARCL)，遗憾的是这两个研究都选用阿托伐他汀最大剂量80mg 与安慰剂对照，尽管两个RCT结果均为阳性，但主要终点都没有总死亡率，SPARCL 的阿托伐他汀组脑出血增多。如果使用20mg 的阿托伐他汀与安慰剂比，结果极可能为阳性，而且脑出血还未必增多。因为RCT用的是80mg，难道每一位卒中患者都要用80mg阿托伐他汀吗？谁敢给中国卒中患者开这个剂量？行得通才怪。采用固定剂量是RCT 的缺陷。
临床用药面对每个不同患者剂量只能个体化，而且他汀不是溶栓药，包括ACS患者，允许从中小剂量开始，逐渐调整剂量。ACS 应强调及早用药，而非突击用药大剂量。多亏当年中国患者未参与SPARCL 和MIRACL、TNT等，如参加进去，安全性、依从性会出现大麻烦。HPS2-THRIVE就是明证，即使用相同的中等强度他汀（辛伐他汀40mg），中国患者不良反应为欧洲患者的10 倍，而且程度更为严重。RCT 中他汀大剂量的使用也导致了其他药物的困境与冤案。如HPS2-THRIVE中入组的ASCVD 患者使用辛伐他汀40mg，必要时加依折麦布，已将LDL-C 降至70mg/dL 以下时，再用缓释烟酸，留给后者作用的空间极小时，难以显示后者的作用。
有人讲LDL-C，Lower is better；我要强调，Lower is harder；Lower is less。即在LDL-C 已降至70mg/dL 以下时，想继续获益更难，即使获益，幅度也很小。烟酸被HPS2-THRIVE逼到死角，即将被判死刑，是烟酸真的如此坏，还是一个强化降LDL-C 的设计害了烟酸？ACC/AHA 新指南推动的大剂量他汀不适合中国的广大患者。一不必要，二不安全，三支付不起。读懂欧美国家他汀RCT设计的剂量故事，我们就知道，这里不否定有科学，但更多的是游戏，也确有“陷阱”。
走中国的路，干好中国的事，找出中国的心血管病预防的成功之路，才是我们的任务，我们的责任。
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