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胡大一 北京大学人民医院 北京和睦家医院 主任医师、教授、博士生导师 现任国际欧亚科学院院士、世界心脏联盟理事、国际心血管药理学会候任主席、中国心脏联盟主席、美国心脏病学学院（ACC）国际理事，中国控制吸烟协会会长、中华预防医学会副会长、中国康复医学会心血管病专业委员会主任委员、北京大学人民医院心血管疾病研究所所长、中国老年学学会理事会副会长、中国老年学和老年医学学会副会长和心脑血管病专业委员会主任委员，《中华心血管病杂志》、《中华高血压杂志》和《中国医刊》杂志总编辑。 一、10年变革，血脂异常认识仍存遗憾 近10年，他汀对于动脉粥样硬化性心血管疾病防治的重要意义在临床医师和患者中得到了很好的普及，他汀类药物的应用也愈发广泛。尽管如此，在改善血脂异常认识的工作中，仍然存在不足和遗憾。首先，虽然临床医师对于门诊和住院的冠心病患者普遍选择他汀用于疾病的二级预防，但目前我国尚未建立起全面有效，针对患者长期治疗的随访体系，这也导致了患者依从性差、停药率高的不良局面。在前瞻性流行病学调查研究PURE（二级预防心血管药物在高、中、低三类收入国家群体中的应用）研究中，中国城乡心血管病二级预防的他汀类药物治疗率（仅为1.7％）严重低于发达国家，出院后能坚持使用他汀患者的比例也仅为2％～3％[1]，这就是我国基层医院和患者的实际情况。原因可能在于，当患者看到化验单上显示其血脂水平不高时，他们往往认为无需或不愿意再使用药物。加之对他汀安全性的担忧，部分医师或患者认为他汀类药物可能引发肝酶增高。诸如“他汀具有肝毒性，是肝毒药”的误解流传甚广。再者，对他汀的不合理选择，导致医疗费用增高，患者对他汀望而却步。 因此，为改善这一局面，未来有必要继续加强患者教育，告知其未按时服药将无法体现药物疗效的严重后果；同时要强化他汀药物有效性、安全性和依从性的管理，实行个体化的治疗。其次，2013年ACC/AHA成人降胆固醇治疗指南和一些企业的商业化运作对我国血脂异常的治疗造成一定干扰，一些有争议的学术观点影响了临床实践。例如，基于ARMYDA研究的序贯疗法。ARMYDA研究本身并非一个高质量、硬终点的研究，它小样本、小事件、替代终点、短随访，但该研究结果却被广泛引用、宣扬和推广。事实上，无论国内开展的关于ACS患者的CHILLAS（中国急性冠脉综合征患者不同剂量他汀治疗）研究，还是针对亚太人群ALPACS（中韩两国ACS患者负荷剂量他汀干预）研究或是ISCAP（介入治疗后强化他汀治疗）研究，均未看到更大强度他汀或者序贯疗法突击高强度他汀应用后的疗效。换言之，绝大多数中国患者根本不需要接受高强度他汀的治疗。而且他汀的剂量与副作用明显相关。同时，应用高强度他汀还明显提高了医疗成本。 总之，缺乏长期有效的随访，患者依从性差；受到不同国情的美国指南的干扰和部分商业利益的推动，从而不恰当过度宣扬高强度他汀序贯疗法，这两点是当前我国医学领域对于血脂异常管理的严重误区，伤害了公众健康利益，妨碍了他汀类药物的规范使用。 二、追溯根源，美国指南不宜在中国落地 美国指南的一个严重弊病是过于强调随机对照试验（RCT）的地位，将高质量RCT研究结果作为指南唯一参考的推荐依据。但事实上，临床实践中所面临的问题并非均可采用RCT来回答。RCT研究完全排除了流行病学调查和临床的一些观察研究、基础性研究，它的研究人群具有高度选择性，排除和入选标准极为严格。并且，RCT大多是企业支持的上市前研究，其本质并非真正为解决临床的实际问题。2013年ACC/AHA成人降胆固醇指南推荐了他汀使用的最高强度，和其他大多数指南不同，美国指南认为并不存在制定LDL胆固醇控制目标的证据，仅有他汀应用剂量的证据。但他汀是一类降胆固醇、降LDL-C的药物，只有把不同剂量的他汀，降LDL胆固醇的程度拉开距离，大概到20％的时候，才可能出现患者预后的差别。 根据他汀的“6原则”，即他汀类药物剂量加倍1次，LDL-C的降幅仅增加6％[2]。以阿托伐他汀为例，从10mg到20 mg，LDL-C降低6％，20 mg到40 mg，LDL-C再降低6％，40 mg到80 mg再降低6％，此时达到18％的降幅，患者预后出现差异[3,4]。可见，所有的临床试验中，无论是在急性冠状动脉综合征患者还是稳定性冠心病患者中，8倍的剂量，即80 mg的阿托伐他汀与10 mg阿托伐他汀相比，才产生预后的差别。因此在设计研究时，为达到统计学意义，他汀的剂量需要设定为80 mg的大剂量。另一方面，同样针对阿托伐他汀80 mg的IDEAL研究，对比是20～40 mg的辛伐他汀，结果显示，主要终点方面（非致死性心肌梗死、冠心病死亡和心脏骤停复苏）两组未见显著差异。而80 mg阿托伐他汀的副作用更大[5]。所以，不同的试验在剂量探索上可能得出相互矛盾的结果。我们往往就将这种情况定义为剂量现象，而忽略了最为本质，也是最终目的的降胆固醇，降胆固醇是硬道理。 实际上，探索胆固醇目标的研究大量存在。如在近期有缺血性卒中和TIA的患者中评估达到LDL-C靶标水平对血管事件影响的TST研究，依折麦布联合辛伐他汀与单用辛伐他汀对比的研究，均观察了能否将LDL-C降至80 mg/dl，70 mg/dl，或降至50 mg/dl左右，目标设立直接、明确，比控制血压、血糖更为具体，这就是一种降胆固醇目标的现象。他汀剂量调节的本质是LDL-C降幅的差别，是降脂的差别，是高危患者lDL-C目标强化而非剂量的强化，剂量是能个体化的。 他汀剂量的调整只能遵循个体化原则，不同的种族间，甚至同样的种族、不同的个体间，所需的治疗剂量不尽相同，存在的风险也不一致。由于患者的基线胆固醇水平不同，治疗的方案很可能存在差别。对所有患者均选用相同的高强度他汀，这一治疗策略并不符合临床的实际情况。 三、探索原因，多项研究并未显示他汀剂量增倍的获益 ALPACS研究、CHILLAS研究等均未能证实增倍剂量他汀强化降脂能带来更多获益。后者显示增倍剂量他汀治疗，仅使LDL-C多降低5.6％，心血管事件无降低[6]。造成这一系列研究假设和实际结果之间差异的根本原因何在？这些研究设计之初是相信高强度他汀，或者是突击使用高强度他汀的疗效的，甚至研究者希望把高强度他汀使用的时间设置比ARMYDA研究更长，以确保阳性的试验结果。但这些研究中，强化剂量的他汀与中等剂量的他汀在降低LDL-C方面的差异并不明显，而研究想要探索的问题，是希望观察到他汀降胆固醇以外的作用，例如使用大剂量后抗炎作用能够在较短的时间内显现出来。事实上，若想获得更好的结果，就应该着眼于把胆固醇降得更低，而不是抗炎作用。因抗炎作用虽然可能在短期内能看到效果，却不可能改善预后。 四、遵守原则，正视高强度他汀的风险 如何保证他汀使用所带来的安全性？这需要我们的领域内专家、企业等在从事学术相关活动当中，遵从一定的原则。首先必须保证良心道德的底线。如果引用一些不可靠的数据或非常低劣的探索性研究结论，推导或者编造出不正确的疗法，势必伤害患者的根本利益，这种规矩的底线不能破。第二是捍卫常识。高强度他汀并非每个患者都能适用，尤其对中国的广大胆固醇增高患者而言，80 mg剂量阿托伐他汀具有很大的副作用，显著提高医疗费用，依从性极差。因此，应当呼吁临床医师要重视临床实践，采用个体化治疗方案。2013年1月在《中华心血管病杂志》上发表的《中国剂量》一文正是对美国指南不断反思的结果，文章探讨了包括利尿降压药、华法林、胺碘酮以及他汀在内的多种药物的中国人群剂量，提出中国患者并不需要高强度他汀，且高强度对中国患者而言安全性不足，同等强度他汀，亚洲人群的不良反应是欧洲人群的十倍。再者，高强度他汀明显拉高了药品的价格。 五、缓释剂型，可能为临床提供更多的治疗选择 目前国内上市的缓释剂型只有氟伐他汀钠缓释片。缓释剂所带来的益处在于它的血液暴露水平低。他汀对肌肉及其他系统的不良反应均与它的血液暴露相关。血液暴露越强则不良反应越多。为什么日本没有批准阿托伐他汀80 mg、中国和日本没有批准瑞舒伐他汀40 mg上市，因为这两种药物，当使用同样剂量时，欧美人群的血液暴露明显高于中国和日本人群，由此，一个剂量在两个人种当中出现了十倍的不良反应差别。而缓释剂释进入血液的水平比较平均，没有高峰，这使得它的血液暴露水平相对下降。缓释剂的意义可能在于提高药物安全性。常用他汀中唯一的缓释剂氟伐他汀钠缓释片在安全性和疗效方面，达到了较理想的结合。氟伐他汀钠缓释片具有独特的凝胶骨架片结构，使其药效得以平稳零级释放；高达94％的肝脏摄取率，使氟伐他汀钠缓释片进入肝脏的他汀量是速释片40 mg的4倍，产生更多疗效；而进入血液的量仅有6％，是速释40 mg的1/4，血液暴露量显著减少，安全性提高。例如，观察氟伐他汀缓释剂80 mg的2406研究[7]，在随机、双盲、双模拟研究在使用其他他汀类药物治疗后出现肌肉相关不良反应的患者中，探索使用氟伐他汀缓释剂80 mg的有效性和安全性。研究发现，96％的他汀类药物不耐受患者可成功接受氟伐他汀缓释剂单药或联合治疗。因此，缓释剂从某种意义上说也是给我们临床医生带来一些更多的选择。 六、合理运用，建议使用中等强度他汀 中国患者使用不同他汀类药物时建议给予中等强度，一级预防时，甚至可用中小强度。中小强度他汀如能达标，则提高患者依从率，保证长期用药。如不能适应，可联合5～10mg依折麦布。证据显示，他汀剂量加倍时，LDL-C降幅增加6％，而中等强度或中小强度他汀联合依折麦布10mg，降脂疗效可达20％，恰恰满足了所谓强化降脂的效果。并且，给予5mg依折麦布即可达到10 mg疗效的3/4，而费用却降低一半，因此可以先联合5mg依折麦布，必要时加量至10 mg，这应该是最实际有效、安全，且成本合理的调脂方案。 当前，我国他汀运用中面临的最大问题是糖尿病患者的用药。中国糖尿病患者的数量接近一亿。美国指南中提出，糖尿病患者应接受他汀治疗。但我国糖尿病患者他汀应用的比例极少，这是个巨大的误区和未被满足的需求。 今天我们有了他汀和依折麦布这样好的药物，如果能合理应用他汀，必要时联合依折麦布，将会更早缚住动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）这条苍龙。 本文内容为《门诊》杂志原创内容 转载须经授权并请注明出处。  《门诊》杂志官方微信 长按，识别二维码，加关注 |
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