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今年，“心在线”独家承办了长城会“第一直播间”访谈节目，在短短4天时间内邀请百位专家围坐圆桌，畅谈心血管领域热点话题。我们将陆续放送，与您一起回听专家们的真知灼见。 药物抗凝是房颤治疗的核心策略，近年来新型口服抗凝药（NOAC）应用越来越普及，甚至有取代华法林之势。上海交通大学附属第一人民医院刘少稳教授与中国医学科学院阜外医院杨艳敏教授及台北荣民总医院江晨恩教授一起，畅谈了NOAC的合理应用与管理。 访谈要点 非常高兴有幸邀请到杨艳敏教授和江晨恩教授一起探讨NOAC的应用与管理。我们知道，房颤是一种老年病，很多合并房颤的患者年龄在70岁左右。首先请问江教授，NOAC用于老年人有什么优势？ 老年人抗凝最担心的问题是出血，华法林最被诟病、最严重的副作用就是颅内出血。老年人应用华法林，国际标准化比值（INR）很难控制在治疗窗内，所以更推荐老年人应用NOAC。但75岁以上老年人应用必须强调低剂量，亚洲数据也支持这一点；（与华法林相比，）低剂量抗凝可大幅减少老年人颅内出血和缺血性卒中事件。 刘少稳教授：是否老年人选用NOAC的优先级别更高一些？ 是的。过去我们对老年人抗凝比较保守，但即便是华法林，抗凝也可获益，更不用说NOAC。欧洲指南在这一方面着力较多，目前是IA类适应证。老年人抗凝获益更多，但要强调低剂量，各种抗凝药均要考虑低剂量应用。 应用NOAC需考虑患者肾功能，肾功能不全或有损害的情况下（老年人居多），如何应用？ 肾功能不全患者的抗凝治疗也是一个较受关注的话题，因为此类患者除血栓栓塞风险增加外，出血风险也增加。华法林基本从肝脏代谢，而NOAC多由肾脏代谢，但是对于轻中度肾功能不全患者，NOAC与华法林相比，在疗效、出血及安全性方面优势仍非常显著。当然，对于严重肾功能不全，尤其是肌酐清除率<30ml> 房颤合并冠心病时，如何进行联合抗栓治疗，请江教授谈谈您的看法。 过去阿司匹林在抗栓治疗中应用广泛，被认为既有效又安全。但阿司匹林主要抗动脉粥样硬化相关血栓，对静脉血栓、房颤类血栓作用不大。由于双联或三联抗栓治疗会增加出血风险，房颤合并冠心病时需重新考虑抗栓治疗，既要兼顾抗栓，又要考虑出血风险。目前的专家共识是，抗栓超过1年，仅保留抗凝治疗；抗栓短于1年，尽早去掉阿司匹林，缩短三联治疗时间，推荐应用氯吡格雷及低剂量华法林或NOAC双联抗栓治疗。需要说明的是，这是专家意见，临床试验并未证实。亚洲人群出血风险较高，是否优先选用某种抗凝药尚无定论，从现有证据来看，目前几种抗凝药均可应用，优先选择低剂量。 以前冠心病合并房颤时一般建议置入金属裸支架（BMS），但随着新型药物洗脱支架（DES）的使用，血栓发生率降低，已逐渐推荐置入第二代DES，尤其是在亚洲地区，是否已不再考虑BMS？ 与BMS相比，使用新一代DES可缩短双联抗血小板治疗时间，支架相关血栓和缺血事件也更少，房颤合并冠心病情况下更推荐新一代DES，目的如江教授所说，尽快缩短三联或双联抗栓时间，降低出血风险。 国内房颤治疗中阿司匹林的应用还相当普遍，而其在美国和欧洲指南中的推荐等级不断下降，今年欧洲指南将其列为III类，请两位教授谈谈对此的看法。 过去我们高估了阿司匹林的有效性，低估了风险。实际上，与阿哌沙班相比，其颅内出血风险更高。所以我建议，房颤患者如非必要可去掉阿司匹林。 在中国房颤注册研究中，我国房颤患者应用阿司匹林的比例相当高，如江教授所说，其中还存在很多误区。虽然大家接受阿司匹林的疗效并不比抗凝药更好，但普遍认为它更安全。实际上，真实世界的注册研究结果发现，单用或双联抗血小板治疗的出血风险很高，并不比NOAC疗效更好，且安全性无保障，这是近年来房颤卒中预防方面阿司匹林地位逐渐下降的重要原因。另一方面，NOAC安全性更好，这也是指南更推荐NOAC的重要原因。 有卒中史患者，应如何选择NOAC？ 关于NOAC的4项大型临床试验中，有卒中史患者约占20%，这类患者绝对风险较高，结果显示NOAC仍有效，所以对高危患者更强调应用NOAC。但需注意，根据临床试验设计，4项研究均把发病14天之内的急性缺血性卒中患者排除在外。不过，欧洲指南新建议，如无脑出血而只是单纯缺血性卒中，建议及早应用，即所谓的“13612法则”（短暂性脑缺血发作者1天、小卒中者3天、中型卒中者6天、大卒中者12天后开始抗凝治疗），这也是专家意见。 脑卒中后血栓及出血风险均增高，对于脑出血患者，NOAC是否有特殊价值？ NOAC能够得到指南优先推荐，最重要的原因是安全性更高，这对有脑出血史的患者意义重大。尽管不同新型口服抗凝药在减少大出血方面有差别，但在减少颅内出血方面一致优于华法林。所以，对于有过颅内出血的患者，如果有非常强的抗凝治疗指征，NOAC比传统抗凝药更有优势。当然，有脑出血史患者是否能重新启用抗凝药是一个非常复杂的问题，需考虑栓塞、出血以及出血病因是否得到纠正等多种因素，保证患者后续治疗的安全性。 有脑出血史患者的抗凝治疗非常复杂，所有抗凝试验中均排除有自发性脑出血的患者，治疗例数非常少。近十多年关于华法林的研究发现，即使有过脑出血的房颤患者，如果卒中风险高，仍然建议应用华法林抗凝，因为绝对获益超过风险，死亡率降低，重点是如何选择患者。从台湾35万例房颤患者的数据来看，有脑出血史的患者，如果CHA2DS2-VASc评分≥6分，则华法林抗凝治疗获益大于风险；如果CHA2DS2-VASc评分≥2分，则NOAC抗凝治疗获益大于风险。所以，一般急性脑出血患者2~4周后建议抗凝治疗。不过，这是一项回顾性分析，很难有前瞻性研究来支持。 亚洲房颤患者的脑卒中风险更高，应用华法林抗凝的获益不如欧美人群明显。那么，NOAC对亚洲人群是否具有特殊价值？ 我常说华法林是上帝给西方人的特别礼物，治疗窗内华法林可降低卒中风险64%，降低总死亡风险26%，效果非常好。但亚洲人群应用时，由于饮食、基因等影响，很难控制治疗窗，即使控制良好，也无法大幅减少颅内出血。相反，NOAC在亚洲人群中的获益远超西方人群，亚洲地区应重新认识房颤抗凝及NOAC，积极推广应用。在不久的将来，NOAC或可大幅取代华法林。 如果说华法林是上帝给西方人的礼物，NOAC更像是上帝给亚洲人的礼物，亚洲人应用NOAC减少卒中和出血效果远优于非亚洲人群，鉴于种族、基因特点等原因，NOAC可能比华法林更适合亚洲人群。 什么情况下应选择NOAC，或应从华法林转为NOAC，欧美指南均有一些建议。2014年美国指南建议，INR不稳定时转用NOAC；2016年欧洲指南甚至建议，只要能用NOAC的患者均将其作为首选。对于亚洲房颤人群的NOAC应用，江教授有什么建议？ NOAC的地位越来越高，在亚洲尤其如此。控制再好的华法林都不如NOAC，应用华法林时INR再稳定，颅内出血风险仍然较高，这是华法林地位下降而NOAC地位提升的原因。所以我非常推荐，在亚洲只要能用便首选NOAC。另外，华法林的禁忌证较多，与很多绿色食材具有相互作用，患者生活质量较差，而NOAC与食物无相互作用，所以NOAC在生活质量管理方面更有优势。亚洲人群该选哪种NOAC，尚无头对头研究，无法确定哪种更好，但可以说任一种NOAC均比华法林好。 NOAC可减少颅内出血，但却增加消化道出血风险，应该如何选择患者，如何进行管理？当患者应用抗凝药物发生出血，指南建议进行近期血栓栓塞风险评估并重新选择抗凝药。重新启用抗凝药时，不同药物应如何选择？ 与华法林相比，NOAC的颅内出血风险较低，但消化道出血发生率较高，这与药物代谢特点有关。因为NOAC在下消化道尤其是肠道的药物活性和浓度较高，可能增加消化道出血风险，但实际上，临床不良结局主要是大出血和颅内出血。当然，消化道出血也是需要关注的问题，在应用中要评价消化系统出血风险，对高出血风险患者采取预防性治疗策略。虽然全球人群数据显示，NOAC增加消化道出血风险，但在亚洲人群中并无这种倾向。消化道出血的发生可能存在种族差异，亚洲人群应用NOAC与华法林相比并不增加消化道出血风险。 非常同意杨教授所说。从全球数据来看，一些标准剂量的NOAC会增加胃肠道出血，但亚洲数据显示，其风险比华法林低，甚至比西方相同剂量的胃肠道出血风险低，这是NOAC的又一个优点。补充一点，服用华法林的胃肠道出血患者常因出血而停药，但实际上这类患者是高危人群，近期文献提到，此类患者必须重新启用抗凝药，最好时机是停药1~2周后。根据专家意见，1周内重启抗凝，绝对增加再出血风险，但超过2周甚至1个月后重启，则增加栓塞风险。所以，在1~2周时间窗及早启用抗凝治疗，并停用不必要的抗血小板药和止痛药，患者胃肠道出血再发风险降低，缺血性卒中死亡风险也大幅降低。 目前4种NOAC均只有一项随机对照临床研究（RCT），而真实世界数据可能对NOAC的临床应用提供更多的帮助。两位教授能否结合自身经验及最近的真实世界数据，谈一谈NOAC的临床应用。 NOAC的效果在真实世界和临床试验中差别不大，但需要注意的是，真实世界数据的干扰因素较多，不能作为真正的指南依据。真实世界的数据只是辅助，还应以临床试验为标准，临床试验结果的参考价值可能优于真实世界的数据。 真实世界数据是对RCT非常重要的补充，且更贴近临床更加复杂的实际情况。无论RCT还是真实世界数据，均增加了我们对NOAC应用的信心。如香港数据将NOAC与华法林进行了直接对照，即使真实世界中华法林控制得非常好，NOAC达比加群的卒中、颅内出血发生率及全因死亡率仍低于华法林。所以，真实世界数据或可提供更多、更进一步的补充信息。 无疑，NOAC出现和临床应用给房颤患者带来很多获益，临床应用中要加强管理，包括这次谈到的不同临床情况下如何应用，发生出血后如何管理等问题。感谢两位嘉宾给我们带来很多有关NOAC的知识。 |
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