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兰平 何晓生 吴现瑞 通信作者:兰平 中山大学附属第六医院结直肠肛门外科 炎症性肠病是一种病因未明的肠道炎性疾病?近年来,逐渐形成的专家共识已经促成国内多个炎症性肠病多学科协作组的成立,炎症性肠病已由既往单纯的内科疾病成功转型,治疗疗效也有了大幅度提升,然而总体治疗效果仍不如人意?对炎症性肠病个体化的精准治疗是未来的治疗方向,而干细胞治疗和粪便移植治疗也为难治性炎症性肠病提供了新的治疗手段? 炎症性肠病; 精准治疗; 干细胞治疗; 粪便移植治疗
炎症性肠病是一类特殊的肠道炎性疾病,其具有“三高二低”的特征(患病率?致残率和癌变风险高,治愈率和发病年龄低)目前,炎症性肠病的发病率有逐年上升趋势,其发病群体趋于年轻化,且复发率和术后并发症发生率较高,炎症性肠病成为当今最具挑战性的疾病?其治疗方式仍以内科治疗为主的多学科协作治疗模式,近年来随着基础研究的深入,出现了很多新型药物及对传统药物新的治疗观点,由此也衍生出新的治疗策略? 1 炎症性肠病的精准治疗 目前炎症性肠病临床诊断与治疗的主要困境包括早期诊断率低,缺乏个体化筛查分子指标;分类不准确,缺乏精确分型的依据;治疗效果欠佳,缺乏抑制炎症进展的有效手段?炎症性肠病患者常需终身服药,部分患者药物治疗的疗效并不满意?近年来, 使用英夫利昔单克隆抗体或糖皮质激素诱导缓解, 免疫制剂维持缓解已经成为治疗炎症性肠病的惯有思维?然而,两项对比单独使用英夫利昔单克隆抗体?单独使用咪唑硫嘌呤和联合使用两类药物疗效的随机双盲试验,分别针对重度溃疡性结肠炎和重症克罗恩病,其研究结果显示:无论是单药治疗还是双药治疗,其疾病缓解率都不甚乐观[1-2]新近有IL-12拮抗剂?IL-18拮抗剂?INF-γ单克隆抗体及细胞间黏附分子-1等制剂的使用,疗效尚待观察[3]?目前,对于炎症性肠病患者,并无统一的治疗方案, 具体治疗方案常需根据患者的临床症状?病程决定?解决这些临床问题有赖于建立炎症性肠病的精准化诊断与治疗体系? 炎症性肠病的精准化诊断与治疗体系是指在治疗实践中,可以从选择正确的药物?正确的剂量?正确的患者?正确用药时间,正确给药途径,逐渐落实到疾病的标准化治疗和管理? 1.1 正确的药物及剂量 检测炎症性肠病患者的单核苷酸多态性,可以预判某种药物的敏感性及毒性,比如应用硫嘌呤类药物治疗炎症性肠病前进行巯基嘌呤甲基转移酶(thiopurine methyltransferase,TPMT)检测就是其中一个优秀案例?目前,应用硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤治疗炎症性肠病时,在WBC计数正常的情况下,通常从低剂量开始逐渐增加到最大治疗剂量?这个增量策略需要数周的监测,而且不一定能达到最佳疗效?TPMT状态检测(包括TPMT基因检测和TPMT 活性检测)可以取代这个增量策略?其检测结果显示:TPMT酶活性正常的患者可以直接使用最大剂量的硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤治疗,患者仅需要更少的时间就可以达到6-巯基嘌呤稳定的血药浓度,减少频繁的血液检测和降低用药剂量(TPMT基因杂合子患者中)[4]许多研究结果表明:应用硫嘌呤类药物治疗炎症性肠病前进行TPMT检测具有良好的经济效益,TPMT检测在预防中性粒细胞减少症中,至少可以减少10000美元/例的医疗费用[5]这些研究结果越来越得到临床医师的认可并由美国食品药品监督管理局(FDA)直接推荐? 药物治疗炎症性肠病时,血药浓度测定及药物剂量调整显得格外重要?由于硫嘌呤类药物的最大不良反应是骨髓抑制,因此,用其治疗炎症性肠病时用药后常规监测全血细胞计数?目前尚无常规推广的血药浓度检测方法,Dubinsky等[6]和Osterman 等[7]进行的临床研究结果显示:6-巯基嘌呤浓度> 235pmol/8×108 RBC,药物疗效更好,临床缓解率更高?而6-巯基嘌呤浓度>5700pmol/8×108RBC,肝脏转氨酶会明显升高,肝脏损伤程度会加重?但上述研究结论由于缺乏大型多中心大样本临床试验结果验证,暂时未被治疗指南纳入规范? 1.2 正确的患者和用药时间 炎症性肠病内科治疗的整体策略中有“升梯” 和“降梯”两种模式,选择何种药物常依照主诊医师的判断?已有的临床研究结果表明:早期应用英夫利昔单克隆抗体可以降低克罗恩病的手术率?缩短住院时间和激素用量[8]目前可以用于临床决策(是否应用英夫利昔单克隆抗体)的因素包括:临床危险因素如吸烟?发病年龄早?狭窄性或者瘘管型克罗恩病?伴有肛周疾病?首发症状为肠穿孔以及克罗恩病术后早期复发;内镜下活动性炎症;基因标志物如易感基因NOD2自噬相关基因16L1;血清学标志物如炎症性肠病相关的抗体[9]目前,尚无可以用于炎症性肠病危险分层的模型?上述临床和内镜指标数据是目前最好的能够用于指导英夫利昔单克隆抗体联合免疫制剂治疗高危患者的循证医学依据? 1.3 基于患者的疾病自身管理 由于区域发展的不平衡,加之炎症性肠病近年来才受到重视,很多基层医院对该病的认识程度不够?虽然国内很多专家都在大力推广?宣传教育,在很多情况下患者能得到炎症性肠病专家的诊断?治疗?随访的机会有限,多数患者会被冠以“慢性结肠炎”“功能性肠病”进行诊断与治疗?即使疾病被确诊,后续药物治疗和随访也存在困难?多项研究结果表明:炎症性肠病患者可以通过自身症状以及粪便钙卫蛋白检测试剂盒监测疾病活动度,然后定期与医师进行互联网或电话随访?与对照组比较,基于患者的疾病管理其依从性更好?门诊就诊次数更低,而且疾病缓解率更高?复发率更低[10-11]因此, 炎症性肠病患者自我监测?管理是安全有效的方式, 可以提高临床疗效?降低医疗成本? 1.4 精准治疗的未来 目前临床医师可应用有限的实验室检测方法, 使部分患者在某些药物的选择上获益?随着精准医疗时代的到来,我国大力推动了疾病精准医疗项目?目前,克罗恩病的诊断分型大多使用蒙特利尔临床分型(即ABL分型),基于临床指标(发病年龄?发病表现类型?发病部位)进行划分?然而,这种分型仅用于克罗恩病的诊断,对患者的治疗选择?预后判断具有局限性,无法满足疾病治疗的需要?精准医疗基于分子诊断,从分子水平阐释发病机理?在分子诊断时代,期望进一步探索用于发现炎症性肠病的分子诊断标志物(早期诊断)用于评估炎症性肠病预后的分子分型标志物(疾病分型层)以及用于治疗的分子靶向标志物(特殊治疗) 2 炎症性肠病的干细胞治疗 炎症性肠病是一类以肠道免疫功能紊乱为表现的疾病群,免疫细胞及其分泌的细胞因子在疾病的发生发展中起着重要作用?干细胞(包括间充质干细胞?造血干细胞等)因其多向分化及免疫调节能力,成为炎症性肠病治疗的一种新选择,引起了临床医师的广泛关注? 2.1 间充质干细胞 2.1.1 骨髓来源间充质干细胞(BM-MSCs):目前国内外已有不少关于BM-MSCs治疗炎症性肠病的研究,已经发表的临床试验20余项?张华勇等[12] 报道了1例采用异体BM-MSCs治疗的克罗恩病,该患者经药物治疗半年后病情仍无缓解,克罗恩病活动性指数为237,经间充质干细胞治疗后复查结肠镜见溃疡愈合?2014年,Forbes等[13]报道了16例难治性克罗恩病采用同种异体BM-MSCs静脉注射治疗的I期临床试验,细胞注射量为106/kg;随访6周后,12例患者对治疗有反应,克罗恩病活动性指数下降>100,8例达到临床缓解,克罗恩病活动性指数约150,7例达到内镜下缓解,克罗恩病内镜严重程度指数<> 2.1.2 脂肪来源间充质干细胞(ASCs):ASCs较BM-MSCs有很大的优势,动物实验研究结果显示: ASCs治疗克罗恩病安全有效,与BM-MSCs效果相似[14]然而关于ASCs治疗炎症性肠病的临床试验较少?2016年García-Arranz等[15]报道的最新一项临床试验结果显示:研究团队在阴道黏膜下和瘘管中注射ASCs(200万细胞)治疗克罗恩病直肠阴道瘘,随访52周,60%患者瘘管完全闭合,未发生干细胞治疗相关不良事件?一项3期随机对照研究采用ASCs的成品Cx601治疗212例克罗恩病合并肛瘘患者,其研究结果显示:常规治疗甚至生物制剂治疗无效者,Cx601治疗的疗效较为满意[16] 2.2 造血干细胞 造血干细胞是一类最初在骨髓?血液和脐带发现未成熟的细胞,具有自我更新和向成熟血细胞分化的能力?最初,造血干细胞主要是用于治疗造血系统恶性肿瘤?随后在动物实验的基础上,造血干细胞逐渐应用于免疫介导性疾病,尤其是用于治疗常规治疗无效的免疫性疾病? 造血干细胞是干细胞治疗炎症性肠病最先采用的细胞治疗方案?该治疗手段的出现源于对同时患有炎症性肠病及恶性血液系统肿瘤患者行造血干细胞移植后,炎症性肠病出现临床缓解或内镜下缓解的个案报道?综合回顾近年来开展的造血干细胞治疗炎症性肠病的临床试验发现:造血干细胞移植的确能够使某些难治性炎症性肠病患者的病情得以缓解,生命质量显著提高,避免大剂量使用激素,有一定应用前景[17-18]但造血干细胞治疗炎症性肠病仍处在研究阶段,存在一定缺陷,已有研究针对其可能出现的风险进行评估[19](1)各研究结论缺乏说服力,需进行大样本量,长时间随访的临床试验以得出更为可靠的结论?(2)造血干细胞治疗炎症性肠病仍存在一定的复发率?(3)造血干细胞尤其是同种异体造血干细胞的治疗风险较大?(4)造血干细胞治疗溃疡性结肠炎的研究数据较少[20]虽然上述溃疡性结肠炎患者均通过行造血干细胞移植使病情获得缓解,但由于例数过少(3例),难以证实造血干细胞对溃疡性结肠炎的有效性[17] 2.3 干细胞治疗的未来 虽然目前已证实间充质干细胞治疗炎症性肠病安全可靠,但需要提高间充质干细胞在炎症性肠病中的治疗作用:促进间充质干细胞的归巢能力,使到达炎症部位的细胞数量增加;通过细胞因子体外预处理间充质干细胞,提高其治疗效应?造血干细胞治疗炎症性肠病有较好的应用前景,可使部分患者达到治愈?然而,现有治疗手段均有待改进?造血干细胞移植需对患者进行严格筛选,且需在技术条件成熟?有能力处理原发病及移植并发症的机构进行?造血干细胞移植的成功与否则取决于多种因素,如造血干细胞类型?自身特点?移植策略及途径?时间间隔?剂量等?因此,造血干细胞治疗炎症性肠病仍处于起步阶段,治疗效果缺乏定论? 3 粪便移植治疗 根据现有知识理论,肠道微生物的紊乱是导致炎症性肠病的一个重要因素?针对性治疗包括使用抗生素?益生菌?饮食和粪便移植?粪便移植可以定义为将粪便活微生物(主要是细菌)由健康个体移至患者肠道?移植物必须来自新鲜粪便,通过内镜?灌肠或经插管导入患者胃肠道,重建肠道正常微生物环境? 1989年,由Bennet和Brinkman[21]首次报道了1例采用粪便移植治疗慢性活动期溃疡性结肠炎?Borody等[22]报道的相关队列研究结果显示:经过粪便移植后的患者不仅得到较长时间的缓解,甚至可以避免使用免疫抑制药物?粪便移植大多应用于溃疡性结肠炎的治疗,目前已有11项队列研究和3项随机对照研究?Moayyedi等[23]的研究结果显示:粪便移植组溃疡性结肠炎患者较安慰剂组有更高的疾病缓解率(24%比5%)但也有研究结果显示:在溃疡性结肠炎治疗中,未发现粪便移植比安慰剂更有优势[24]分析不同研究间存在差异的可能原因在于研究方案设计可能不同,包括粪便移植的类型(粪便使用前是否经过青霉素等抗生素预处理等)和应用频率(多次反复使用或单次使用),缓解的定义以及安慰剂不同?特别是Rossen等[24]的研究利用患者自身粪便作为安慰剂,令人质疑? 有关粪便移植治疗克罗恩病的案例并不多,而且结论存在争议?部分克罗恩病患者可以从粪便移植中获益,但也有部分患者行粪便移植后加重了疾病状态,这可能与克罗恩病跳跃性累及全消化道,且异质性比溃疡性结肠炎更明显有关[25-26]目前,南京医科大学研究团队报道了30例克罗恩病行粪便移植的临床研究,其临床疗效较为满意[27] 粪便移植治疗炎症性肠病是安全的(即使应用于长期使用免疫抑制剂的患者),治疗相关不良反应包括高热?直肠脓肿?某种特殊细菌感染等;较少出现严重不良反应,目前报道的最为严重的不良反应为通过胃管进行粪便移植诱发呕吐反流导致的吸入性肺炎[28] 粪便移植治疗炎症性肠病虽然尚未在临床应用中广泛普及,但其应用前景较好?因粪便的制作?受者的选择?供者的选择都存在差异,这也是导致结果差异最重要的原因?因此,目前该治疗方法迫切需要解决的问题是粪便的标准制作,如能将粪便移植所需的标准化菌群制作成胶囊并经口摄入,将会大大加快此项治疗的推广与普及? 4 结语 炎症性肠病的治疗目前仍为以内科治疗为主的多学科协作治疗模式,随着基础研究的不断深入,对炎症性肠病的发生机制有了更深入的了解?对炎症性肠病个体化的管理需要明确诊断和精准分型,选择合适的药物进行个体化治疗?细胞治疗和菌群治疗是炎症性肠病两大新兴的治疗模式,发展迅速,特别在处理难治性炎症性肠病时显露出优势,有望突破控制这种不可控性的炎症进展,为患者带来福音? (收稿日期:2016-10-06) (本文编辑:赵蕾) 感谢您对本刊的关注与支持！
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