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关于人体微生物，大家都不陌生：人体内存在一个巨大的微生物群体；人体微生物细胞数目是人体细胞总数的1倍；人体微生物的基因数目是人体基因总数的上百倍；有90%以上的疾病与人体微生物相关…… 不过，到底哪些疾病与人体微生物明确相关？我们应该如何研究人体微生物与健康的关系？ 2016年7月，华大基因发表在Nature Reviews Microbiology（IF 24.727）上的一篇综述，总结了近年来人体微生物疾病研究领域的成果，这些研究有一个共同的研究方法——宏基因组关联分析（Metagenome-Wide Association Study，MWAS）。科技君将大家分享综述的完整内容。 概念解读 类似于全基因组关联分析（Genome-Wide Association Analysis, GWAS），宏基因组关联分析(MWAS)是在宏基因组范围内检测复杂疾病相关的微生物变化的一种群体关联分析方法。MWAS研究不仅能鉴定疾病相关的微生物种类差异、丰度差异，还能够发现相关微生物功能的增强或减弱，可以高深度、多角度研究微生物组与复杂疾病的关联，具有重要的科研和临床意义。 MWAS研究现状 自2012年第一篇宏基因组关联分析文章发表以来（没错，第一篇MWAS研究正是华大发表的），宏基因组关联分析火得一塌糊涂，相关文章数目逐年增长，目前已经发现代谢类疾病、免疫类疾病、胃肠道类疾病甚至精神类疾病都与人体微生物群落密切相关。华大基因在MWAS研究中作出了重要的贡献，涉及疾病类型包括二型糖尿病、肥胖、结直肠癌、类风湿性关节炎等[1-8]。 图1 MWAS研究文章发表情况 下面这几种疾病由于病因复杂、与人体微生物关联程度高，从MWAS研究中脱颖而出： 1．二型糖尿病（Type 2 diabetes, T2D）——有病没病，肠道知道 二型糖尿病（Type 2 diabetes, T2D）是一种由遗传和环境因素共同引起的复杂内分泌疾病。其病因和发病机制较复杂，目前认为属多基因、多因素的异质性疾病。二型糖尿病宏基因组关联分析是世界范围内第一个对肠道微生物进行宏基因组关联分析的成功典范。 MWAS研究发现，健康人群和T2D患者在肠道菌群结构和功能上有较大的差异。健康人肠道菌群中富含促进有益代谢产物（如SCFAs或维生素）生成的菌群。SCFAs经肠道上皮细胞吸收，与受体结合诱导Treg的分化，进而抑制炎症反应，促进组织损伤修复，有利于维持肠道的完整性和能量平衡。SCFA也可以促进胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide 1, GLP1）和肽YY（peptide YY）的分泌，从而调节血糖平衡并控制食物摄取。T2D患者中这些菌细菌群和功能的丰富程度明显少于正常人。 T2D患者肠道菌群的改变与代谢紊乱和炎症相关，如H2S和LPS生成的增加会刺激炎症反应。此外，经二甲双胍治疗的T2D患者肠道菌群结构得到改善， Intestinibacter spp.物种丰度下降， Enterobacteriaceae spp.（如E. coli）物种丰度增加，E. coli丰度的增加可能跟GLP1分泌增加有关。
健康人群和T2D患者在肠道菌群结构和功能上有较大的差异。a, 健康人肠道菌群中富含促进有益代谢产物（如SCFAs或维生素）生成的菌群，有利于维持肠道的完整性和能量平衡。b, T2D患者肠道菌群的改变与代谢紊乱和炎症相关，二甲双胍治疗可以改善患者肠道菌群。 已发表T2D相关 MWAS研究： 2. 结直肠癌（Colorectal cancer, CRC）——红肉是肠道杀手 结直肠癌是常见恶性肿瘤，通常由结直肠腺瘤缓慢发展而成。具有高度破坏性和侵袭性，在中老年中有较高发病率。肠道微生物被认为与结直肠癌的发生有关。 正常情况下，人肠道菌群处于一个相对平衡的状态，产肠毒素的有害菌群丰度较低。一旦生活方式或饮食习惯发生改变（如红肉摄入量增加或水果、蔬菜及纤维摄入量减少），有害菌群的丰度或毒素产量就会发生变化，造成肠道菌群紊乱，肠道屏障功能受损，最终导致癌变概率增加。 MWAS研究发现一些厌氧口腔菌与结直肠癌相关联，如Fusobacterium spp. 和 Parvimonas micra。与结直肠癌相关的功能改变包括：氨基酸发酵或胆汁酸代谢产生致癌物质，产短链脂肪酸功能下降。
图3 肠道菌群相关的结直肠癌形成模式图[9] a，正常情况下，人肠道中的产肠毒素的有害菌群丰度较低；b，生活方式或饮食习惯的改变（如红肉摄入量增加或水果、蔬菜及纤维摄入量减少）会导致相关菌群的丰度或毒素产量发生变化；c，肠道菌群紊乱会导致肠道屏障功能受到损伤，使肠道上皮细胞暴露在微生物或其代谢物中的机会增加，其中某些微生物代谢产物可能是致癌诱变剂。 已发表CRC相关 MWAS研究： 3. 类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis, RA）——“荣辱与共”的人体微生物 类风湿性关节炎是一个主要影响关节的长期持续性疾病。其成因不明，但和基因与环境因素有关。人体微生物可能与宿主基因和环境因子相互作用，增加RA患病风险。 MWAS分析发现，人体口腔菌群和肠道菌群具有相关性。RA患者口腔和肠道菌群中一些共有的微生物物种会同时增加，如Lactobacillus salivarius。此外口腔和肠道样本检测到的RA患者菌群变化具有相关性：如肠道中的Klebsiella pneumoniae丰度和口腔菌群中的Lactococcus spp.丰度是正相关的；而肠道中的Clostridium asparagiforme与口腔中的 Prevotella intermedia丰度负相关。
RA患者的口腔和肠道菌群变化存在相关性。如口腔和肠道菌群中某些共有物种的会同时增加，此外口腔和肠道菌群不同物种之间也存在正相关或负相关的关系。 已发表RA相关 MWAS研究： 4. 其他疾病相关MWAS研究： 参考文献 1.Qin, J., et al., A metagenome-wide association study of gutmicrobiota in type 2 diabetes. Nature. 2012. 2.Metagenomic analysis of faecal microbiome as a tool towards targetednon-invasive biomarkers for colorectal cancer. 2015. 3.Backhed, F., et al., Dynamics and Stabilization of the Human GutMicrobiome during the First Year of Life. Cell Host Microbe. 2015. 4.Feng, Q., et al., Gut microbiome development along the colorectaladenoma-carcinoma sequence. Nat Commun. 2015. 5.Forslund, K., et al., Disentangling type 2 diabetes and metformintreatment signatures in the human gut microbiota. Nature. 2015. 6.Le Chatelier, E., et al., Richness of human gut microbiomecorrelates with metabolic markers. Nature. 2013. 7.Zhang, X., et al., The oral and gut microbiomes are perturbed inrheumatoid arthritis and partly normalized after treatment. Nat Med. 2015. 8.Forslund K, Hildebrand F, Nielsen T, et al. Disentangling type 2diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota[J].Nature. 2015. 9.Wang J, Jia H. Metagenome-wide association studies: fine-mining themicrobiome[J]. Nature Reviews Microbiology. 2016. 10.Karlsson, F. H. et al. Gut metagenome in European women with normal, impaired and diabetic glucose control. Nature. 2013. 11.Zeller, G. et al. Potential of fecal microbiota for early- stage detection of colorectal cancer. Mol. Syst. Biol. 2014). 12.Yu, J. et al. Metagenomic analysis of faecal microbiome as a tool towards targeted non-invasive biomarkers for colorectal cancer. Gut. 2015. 13.Cotillard, A. et al. Dietary intervention impact on gut microbial gene richness. Nature. 2013. 14.Karlsson, F. H. et al. Symptomatic atherosclerosis is associated with an altered gut metagenome. Nat. Commun. 2012. 15.Qin, N. et al. Alterations of the human gut microbiome in liver cirrhosis. Nature. 2014. （来源：华大科技BGITech 2016-12-08）
这些疾病都与肠道微生物相关（下）昨天，科技君和大家分享了华大基因发表在Nature Reviews Microbiology（IF 24.727）的综述中的部分内容（详见??? Nature子刊：这些疾病都与肠道微生物相关（上）），解读了MWAS的研究现状，明确了与人体微生物密切相关的几种疾病，梳理了人体微生物与健康的关系。今天我们接着来解读下篇，涵盖了MWAS研究的通用结果、临床意义以及未来发展方向等内容。 MWAS研究的通用结果 产短链脂肪酸菌 在二型糖尿病、肥胖和结直肠癌MWAS研究中都发现，产短链脂肪酸菌是与健康相关的菌群，如R. inulinivorans 和 F. prausnitzii。 拟杆菌属 拟杆菌属（Bacteroides）是人肠道中丰度最高的菌群，既包括与健康相关的菌群也包括与某些疾病相关的菌群，而且在顺产和母乳喂养的婴儿肠道中含量相对较高。这类菌帮助消化植物糖原，对宿主有好处；另一方面，该类菌也会利用宿主糖原，并产生毒素，这些因素可能会导致结直肠癌的发生。 乳酸杆菌／双歧杆菌 通常认为乳杆菌属和双歧杆菌属主要包含有益菌种，有利于机体免疫系统的形成，抑制其他有害菌群的生长。同样也有例外情况：如唾液乳杆菌（Lactobacillus salivarius）和齿双歧杆菌（Bifidobacterium dentium）被发现在RA患者的肠道菌群中含量较高。 总的来说，我们可以通过肠道“健康”菌群的状态来初步判断人体的健康状态，但要揭示菌群与宿主的复杂关系还需要在菌株水平上进行更深入的研究。相对而言，基因功能与健康的关系就更为明确一些。 1.菌群紊乱的标志性功能 氧耐受功能 在肠道厌氧环境中，氧耐受能力的增加是肠道菌群紊乱的一种标志，该功能的存在标志着耐氧菌的存在以及机体免疫系统的激活。 硫酸盐／亚硫酸盐还原功能 肠道菌群紊乱的另一个标志性功能是硫酸盐或亚硫酸盐还原生成硫化氢。 2.健康菌群的标志性功能 产甲烷作用 在饮食富含反式淀粉的人群中，发酵淀粉，产生氢气并最终反应生成甲烷是肠道菌群的主要功能，而在肠道菌群较少的人群中，这一代谢功能也受到了限制。 产短链脂肪酸功能 短链脂肪酸如丁酸盐（有时也包括丙酸盐）的产生也与健康肠道菌群相关联，在二型糖尿病、肥胖及结直肠癌MWAS研究中都发现了这一关联。这些代谢功能为肠道上皮细胞提供能量，维持健康的肠道环境。另外，短链脂肪酸也可以通过抑制组氨酸的脱乙酰作用，诱导Treg的分化，促进组织损伤修复，抑制炎症反应，对机体健康产生有益作用。 MWAS研究的临床意义
MWAS检测得到的关联因子可作为疾病相关的biomarker用于指导临床诊断，有的关联因子先于临床症状出现，可达到早发现早预防的目的。对于结直肠癌和类风湿性关节炎，粪便或口腔样本相关的微生物检测比常规的筛查方法效果更好。 MWAS筛选得到的关联因子可能只是少部分疾病患者的表型特征，该表型特征可用来监测疾病治疗效果。如微生物的基因marker可用来预估疾病的治疗效果，在疾病治疗抗类风湿性关节炎药物（DMARD）治疗过程中，持续监测相关的基因marker可用于指导优化治疗方案。 对于普通群体或整个人类来说，可研究饮食、生活方式以及不同成长阶段的表型信息与人体微生物的关联，用于指导人类选择最佳的生活方式，抑制或延迟疾病的发生。但目前这些应用仍面临较大大挑战，如当通过微生物数据进行控制的特征是血糖水平时，健康人在同样饮食情况下也会有很大的血糖差异，给实际应用造成困扰。个性化饮食干预将综合考虑肠道菌群、饮食、运动、血液参数以其他相关参数以控制代谢相关疾病。 针对相关marker的饮食干预或者菌群移植，都可以作为疾病治疗的手段，如我国知名微生态研究专家赵立平教授就通过饮食调节自身肠道菌群成功达到了减肥的目的；粪便菌群移植治疗艰难梭菌感染更是由于其良好的治疗效果已被纳入美国关于艰难梭菌感染的治疗指南里。另外也可以将这些基因marker作为药物靶点进行药物研发。
未来发展方向 目前MWAS已成功应用于T2D、肥胖、肝硬化、结直肠癌和类风湿性关节炎的研究，并发现典型的和健康相关的功能（产丁酸盐功能）以及其他和疾病或健康关联的功能。 更深入的疾病关联分析有赖于宏基因组研究在取样、测序、信息分析、功能分析等方面的发展。例如，随着基因测序技术的发展、宏基因组组装技术的优化以及单细胞测序技术的应用，我们可以得到更多更完善的微生物基因组信息，不断完善物种注释数据库，为更深入的疾病关联分析提供基础。 至此，华大基因发表在Nature Reviews Microbiology（IF 24.727）上的这篇综述中，关于肠道菌群研究现状部分已分享完毕，后续还有研究方法分享，敬请期待。如果您有任何疑问或建议，欢迎留言给科技君！ （来源：华大科技BGITech 2016-12-09） |
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