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这一期Blood杂志报道2篇总结近期的造血和淋巴组织肿瘤的世界卫生组织（WHO）分类修订的综述性文章： · Arber · Swerdlow SH, Campo “蓝皮书”专著 目前第4版专著自2008年出版至今已有8年，并且在这个时间段该领域取得了显著进展。尽管如此，暂时不能发布真正的新版第5版，因为WHO肿瘤专著系列第4版其他卷还在安排中。因此，“造血与淋巴组织肿瘤WHO分类”的编辑与IARC和WHO的支持者，决定公布第4版的更新版，以吸收在过去8年中证实具有重要的诊断、预后和治疗意义的新数据。虽然一些临时病种已被提升为明确病种且几个临时病种被添加到修订的WHO分类中，但未有新的明确病种被国际癌症研究机构指南所承认。 一种多参数整合的分类 正如第4版专著编写者所强调的，“分类是医学的语言：疾病必须经过描述、定义与命名之后方可诊断、治疗与研究。对于临床实践和研究，在定义和术语上的共识是必不可少的。” 分类过程的主要步骤见图1。在2008年版介绍中，哈里斯等人已明确表示，WHO分类所据原则为国际淋巴瘤研究组在准备“修订的欧美淋巴肿瘤分类（REAL分类）”时所采用的原则。简而言之，其目的是定义用所提出的标准能可靠诊断的“真正”的疾病。
图1. 分类过程 目前为止，WHO分类具有三个方面的特点： （一）采用了一种利用所有可用信息的多参数的方法来定义疾病，包括临床特点、形态学、免疫表型和遗传学数据 （二）分类必然依赖于在尽可能多的专家中就血液肿瘤的定义和术语达成共识。反过来，这意味着为了达成共识必须有妥协; （三）虽然病理学家对于开发一种分类担负主要职责，但临床医生和遗传学家的参与至关重要，以确保其在日常实践和基础/临床研究中能有用并接受。 2014年芝加哥会议 2014年3月31日和4月1日，由来自世界各地的病理学家、血液科医生、肿瘤科医生和遗传学家组成的两个临床顾问委员会（CAC）在芝加哥开会，提出修订出版于2008年的第4版分类。其中一个CAC检查髓系肿瘤，而另一个检查淋巴组织肿瘤。 CAC会议的目的，是考虑到在过去6年中基础和临床科学数据已有积累，并确定应该修改、取消或增加的疾病病种，以保持分类在临床实践和临床研究中有用。在芝加哥会议准备中，病理学家和CAC联席主席确定建议书和关心的议题以供讨论。这次会议本身包括了修改现有分类的一系列提案——由病理学家、临床医生或临床科学家提供，随后经CAC成员一次或多次正式短评，再经公开讨论，直到达成共识。 CAC会议后进行讨论，一些临时??结论得以细化而最有争议的主题也被更好的定义。 形态学和遗传学更紧密地整合 面对一位疑似恶性血液病患者，毫无疑问，形态学代表并将继续代表诊断过程的基本步骤。我属于一所血液学的学校，在那里血液学家有望亲自检查患者的外周血涂片和骨髓穿刺，并积极探讨病理报告。尽管形态学为诊断评估所必需，然而它不太可能在我们对血液系统恶性肿瘤的理解中提供重大突破，必然需借助分子遗传学的进步。后者将不断产生新的诊断方法，改善预后/预测模型，并有望根据精准医学的原则创新治疗方法。 如图2所示，遗传学数据在不同层面整合到恶性血液病的临床病理分类中。将复杂问题简化为一个方案，必然涉及过度简化，因此，读者应考虑到图2仅旨在说明几个基本概念；在此方案中，从左到右表示形态学和遗传学更紧密地整合。修订后的WHO分类包括将遗传学数据更紧密地整合到先前存在的临床病理分类中的卓越例子。
图2. 遗传学数据在不同层面整合到恶性血液病的临床病理分类中
对于髓系肿瘤，阿伯尔（Arber）等人强调，具有诊断和/或预后意义的许多新的分子学所见已被纳入2016年修订版。包括编码钙网蛋白的CALR基因体细胞突变，其检测大大促进了我们对特发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化的诊断，虽然骨髓活检在此过程仍具有根本价值。现在需要专门研究以确定在骨髓增殖性肿瘤中， 被纳入2016年修订髓系肿瘤标准的另一个有诊断价值的分子学所见是CSF3R突变，这与被称为慢性中性粒细胞白血病的一种罕见的骨髓增殖性肿瘤密切相关。这种情况现在可以更容易地与被称为不典型慢性粒细胞白血病的骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤相区别，后者倾向于其他的突变基因，即SETBP1和ETNK1。2016年修订的髓系肿瘤一个重大变化是增加胚系易感性髓系肿瘤这一章节，包括CEBPA，DDX41，RUNX1，ANKRD26，ETV6或GATA2基因有胚系突变者。 分子数据的爆炸并不都已经转化为髓系肿瘤WHO分类的重大修改。例如，骨髓增生异常综合征（MDS）的情况，其遗传基础是几种潜在突变基因的复合作用。虽然在90％的MDS患者中可检测到体细胞突变，但是相同的突变可以存在于伴年龄相关克隆造血的老年人中。因此在这一领域需要进一步研究以定义特定突变或突变组合的临床意义。目前，最好的基因型/表型的关系是难治性贫血伴环形铁粒幼细胞与SF3B1突变的关联。在修订版MDS分类中，在无SF3B1突变的病例中仍然需要≥15％的环形铁粒幼细胞，但有SF3B1突变时，环形铁粒幼细胞占≥5％的有核红细胞即可诊断为难治性贫血伴环形铁粒幼细胞。因此，SF3B1突变已成为一个新的诊断标准。 对于急性原始淋巴细胞白血病/淋巴瘤，两个新的重现性遗传异常临时病种已纳入修订后的分类中：①伴涉及受体酪氨酸激酶或细胞因子受体易位的B细胞急性原始淋巴细胞白血病（BCR-ABL1样急性原始淋巴细胞白血病）；②伴21号染色体内部过度扩增（iAMP21）的B细胞急性原始淋巴细胞白血病。在最近的一项研究中，发现BCR-ABL1样急性原始淋巴细胞白血病具有数量有限的用批准的酪氨酸激酶抑制剂可靶向的活化信号通路这一特征。 在有关淋巴组织肿瘤WHO分类修订版的综述文章中，斯维尔德洛（Swerdlow）等人在一个表中包括了变化的亮点，其中许多来自于 “小B细胞”淋巴瘤有关的新的病理和遗传学数据爆炸。
多毛细胞白血病是疾病遗传基础的识别产生重大临床影响的典型范例。2008年WHO专著中多毛细胞白血病一章报道称，“多毛细胞白血病无特异性的细胞遗传学异常”。
现在，独特的BRAF
遗传学病变对于诊断的重要性的另一个明显的例子是MYD88 与前述骨髓增生异常综合征的情况相似，慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的遗传学变化较复杂。虽然这一淋巴肿瘤中无公认的定义疾病的突变，分子研究表明有大量相对低频率的突变。其中一些突变，即TP53，NOTCH1和SF3B1有不良预后意义，但还需要进一步的研究，才能集成为一个更新的遗传学风险谱。 在修订的淋巴组织肿瘤WHO分类中其他变化包括多个基于分子/细胞遗传学所见的临时病种或诊断类别，如??：伴IRF4重排的大B细胞淋巴瘤，伴1p36缺失的显著弥漫性滤泡淋巴瘤，11q异常伯基特样淋巴瘤，以及伴MYC和BCL2和/或BCL6重排的高度恶性B细胞淋巴瘤。 值得注意的是，除了分子学进展外淋巴肿瘤的修订还有关键内容，包括出现于乳房植入物相关的ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤，以及胃肠道惰性T细胞淋巴增殖性疾病。 临床、病理学和遗传学数据的结合对于定义真正疾病的价值 如图2所示，遗传学病变定义疾病一个最好的例子就是5q缺失对于伴孤立del（5q）的MDS。定义这一疾病病种的过程，说明了临床、病理学和遗传学数据相结合的重要性。 伴孤立del（5q）的MDS是1974、1975年由凡登伯格、索卡尔（Van Den Berghe, Sokal）等人首次用经典的多参数法定义的独特的血液病。这些研究人员使用了临床特征（大细胞性贫血伴白细胞轻微减少，但血小板计数正常或升高），形态学异常（伴不分叶和低分叶核巨核细胞），细胞遗传学（获得性5q缺失）数据的结合。在2006年，一组临床试验表明，来那度胺不仅纠正贫血还能扭转在这种情况下的细胞遗传学异常。随后的研究表明，一部分患者携带亚克隆的TP53突变，这类患者预示着来那度胺反应不佳和疾病进展。更近的研究表明，位于染色体缺失区域的几个基因单倍不足构成疾病的分子机制，尤其CSNK1A1基因显示在疾病生物学及其对来那度胺响应上起关键作用。TP53突变的预后/预测意义目前已经纳入修订后的WHO分类，TP53突变分析被推荐用于帮助在这一通常预后良好的MDS类型中识别不良预后的一个亚组。 总之，目前的版本是2008年WHO分类的急需和重要的更新，而这2篇综述发表在这一期Blood 上代表病理学家正努力地与临床医生和遗传学家密切合作。在接下来的几年里，我们将继续这种合作，以进一步促进临床特征、形态学和遗传学的整合。 Blood副主编 Mario Cazzola?
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