【综述】路易体痴呆与帕金森病痴呆的研究进展

神圣使者飞雪 2016-12-19

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路易体痴呆(dementia with Lewy bodies，DLB)是以痴呆和帕金森综合征为主要临床表现、仅次于阿尔茨海默病(A1zheimer disease，AD)的第二常见的神经变性性痴呆。在帕金森病(Parkinson disease，PD)患者中，痴呆的患病率约为30％～40％。典型帕金森病痴呆(Parkinson disease dementia，PDD)与DLB的诊断依据痴呆与帕金森症状出现的先后顺序进行区分，但临床实践中并非很容易鉴别，二者的症状有较多重叠，且部分患者不典型，症状演变常介于二者之间。PDD和DLB存在共同的病理基础，即路易体(Lewy bodies，LB)。有学者提出路易体病(Lewy body disorders，LBD)的概念以囊括PDD和DLB，认为PDD和DLB属于LBD的两个极端。但两者既有共同点，也存在许多差异，是否为一个疾病实体尚存在争议。

一、临床表现

DLB较PDD更为常见，Aarsland等的研究中，痴呆患者中DLB占20％，PDD占5.6％。虽然二者都可以有痴呆、帕金森综合征、精神症状、自主神经异常、快速动眼期睡眠行为异常(rapid eye movement sleepbehavior disorder，RBD)、对抗精神病药敏感等临床表现，但二者仍有不同的临床特征，其中最重要的是PDD先出现明显的锥体外系症状，而DLB早期认知损害突出。另外，与PDD相比，DLB锥体外系症状相对较轻，不对称性不明显，静止性震颤少见，对左旋多巴反应较差。二者的认知损害也具有一定差异，DLB有更为严重的概念及注意障碍，有明显的波动性，精神症状特别是视幻觉更为明显，对抗精神病药也更为敏感。对于多数DLB和PDD患者，依据各自的诊断标准，还是比较容易区分的。

二、病因及发病机制

DLB和PDD的病因及发病机制不清。作为DLB和PDD病理特征的LB主要由不溶性α-突触核蛋白异常聚集组成，提示导致α-突触核蛋白由正常可溶状态成为异常折叠的丝状蛋白的因素及过程，是这两种痴呆发病的中心环节。遗传方面，Zarranz等的研究结果显示，α-突触核蛋白基因E46K突变可导致家族性DLB，该家系DLB患者的临床表现呈进行性波动性认知功能障碍、严重幻视和帕金森症候群，在病理学上存在广泛性大脑皮质和皮质下LB形成，支持α-突触核蛋白异常聚集是二者共同的发病机制。

一些研究提示DLB与PDD的基因易感性方面存在一定差异。Lane等研究发现，和PDD相比，DLB患者中丁酰胆碱酯酶K(butyrylcholines-terase-K，BuChE-K)和载脂蛋白ε4(apolipoprotein E，APOE)更为常见。Gatt等研究发现，线粒体转录因子A基因多态性与PDD相关，而与DLB无明显关系。

虽然二者运动症状均由纹状体多巴胺减少引起，认知下降主要由多巴胺和乙酰胆碱缺乏引起，但生化机制仍有诸多区别。PDD纹状体多巴胺减少更为明显，且纹状体存在多巴胺D2受体上调。二者胆碱能丢失情况也有区别：纹状体胆碱能缺失仅见于DLB，丘脑胆碱能缺失仅见于伴有帕金森症的DLB和PDD；胆碱能缺失仅与DLB的视幻觉有关，与PDD的视幻觉无关；DLB的M1受体减少较PDD更为显著。

三、神经病理学表现

PDD和DLB患者的特征性病理改变均为出现LB，二者脑中的LB并无区别，核心成分均为α-突触核蛋白。在PDD和DLB患者脑中，均有分布广泛的LB，也常伴有AD样和血管病变的病理改变。二者间并无绝对的界限，却一定程度上存在各自的特点。在PDD患者脑中，黑质的神经元丢失更为明显，而DLB患者脑中纹状体的神经元丢失及LB沉积更为严重，这可能和二者运动症状、对多巴胺能药物反应的区别有关。DLB有更为广泛而严重的β-淀粉样蛋白(amyloid-βpeptide，Aβ)沉积，其LB对边缘系统的损害也更为突出，这可能是DLB认知损害更为突出的原因。另外，DLB脑屏状核也有更多的LB和Aβ沉积。

四、影像学表现

在传统的CT和MRI影像上，PDD和DLB均可表现为轻微脑萎缩，但无特异性。冯涛等应用18F-脱氧葡萄糖(FDG)正电子发射计算机断层显像(PET)技术发现PDD和DLB患者的两侧基底节区均存在以壳核和尾状核头为主的代谢降低，其中PDD患者的纹状体代谢降低是不对称的，以首发症状对侧的壳核葡萄糖代谢降低更加显著，而DLB患者的纹状体代谢降低是基本对称的。这种在纹状体代谢方面的差异不仅与临床表现相符，即PDD患者的运动障碍通常起始于单侧，而DLB的运动障碍可能起病即为双侧受累，而且提示PDD和DLB在病变累及范围的顺序上存在差异。Lee等应用MRI voxel-based形态测量学方法对PDD及DLB灰白质密度进行研究，两种疾病患者均有多个脑叶的萎缩。和PDD相比，DLB患者的枕叶、顶叶、纹状体灰质密度下降更明显；在枕叶、及枕顶交界区白质密度也有明显下降。DLB患者脑灰质和白质萎缩程度相似，PDD患者则脑白质萎缩程度较灰质轻。Brooks等用PET淀粉样蛋白成像技术对PDD与DLB进行研究发现，13例DLB患者中11例皮质N-methyl-[11-C]2-(4’-methyl amino phenyl)-6-hydroxybenzothiazole(11C-PIB)摄取量显著增加，其中9例DLB患者显示11C-PIB摄取增加的部位与AD一致。而12例PDD患者中10例11C-PIB摄取正常，仅2例摄取增加。10例非痴呆PD患者皮质11 C-PIB摄取均正常，但有2例纹状体摄取增加。

尽管PDD和DLB病理特征均为LB形成，但Aβ沉积也不同程度与这些疾病有关，在DLB尤为突出。Gomperts等采用11C-PIB PET显像技术观察Aβ沉积，同样发现DLB患者较PDD患者存在更为严重的Aβ沉积；另外，Aβ在PDD和DLB的顶叶和扣带回后侧沉积与患者视空间能力异常相关。上述研究结果表明二者都有AD样病理改变的参与，与临床症状有一定相关性，但严重程度有所不同。

五、脑脊液标志物

多数研究显示，DLB和PDD患者脑脊液(ce-rebrospinal fluid，CSF)Aβl-42水平下降。Bibl等的研究显示DLB和PDD患者CSF中Aβ1-42水平均有下降，二者间无明显区别，但DLB患者CSF中氧化型Aβ1-40显著增加，而PDD并未增加，提示DLB、PDD认知损害可能有不同的机制，该机制与氧化型Aβ1-40有关。Parnetti等研究发现，DLB患者CSF中Aβ1-42水平较PDD低，tau蛋白水平明显高于PDD，tau蛋白水平与痴呆程度呈正相关。这些研究表明虽然二者均有AD样病理改变，但程度和机制均存在差别。

综上，多方面研究反映了DLB和PDD的异同。DLB和PDD的发病机制有共同点，均基于α-突触核蛋白异常折叠和聚集；但也存在差异，DLB患者CSF中氧化型Aβl-40水平显著增加，而PDD中并未增加，提示发病机制可能不同。病理上虽然都有黑质神经元丢失，但PDD丢失较为严重，DLB则较轻微，说明尽管两者有相似之处，但与PDD相比，DLB单胺能神经元较少受损，而边缘系统受损更早更严重。影像学研究发现DLB患者较PDD患者存在更为严重的A口沉积。DLB和PDD临床上的主要区别在于痴呆和运动症状的严重程度和发病时问的关联性，因而诊断常采用“一年原则”，即在锥体外系症状出现后1年之内出现痴呆，诊为DLB，1年之后出现痴呆则诊为PDD。