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R-CHOP是弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL)的一线标准治疗方案，然而仍然有30-50%的患者不可治愈。其中，20%的患者在治疗期间即不可控制，30%的患者在达到完全缓解后复发，目前仍然没有合适的评估手段在诊断时就区分这两种类型。许多难治的DLBCL是双打击（double-hit）淋巴瘤或者双蛋白表型（double-protein-expression）淋巴瘤，值得进一步探索临床治疗之路。 R-CHOP 难治患者 大部分R-CHOP难治的患者集中于双打击淋巴瘤（DHLs, MYC和BCL2易位）或者三打击淋巴瘤（THLs，BCL2/BCL6/MYC易位），其次是双表达淋巴瘤（DPLs），虽然预后较DHLs和THLs稍好，但R-CHOP方案疗效同样不佳。因此，在诊断时FISH和组织化学检测来鉴定这部分难治DLBCL是非常必要的。 美国Creighton University Medical Center的Dr.Gabriel根据FISH检测结果入组分析了205例DLBCL患者,结果显示MYC基因的异位更为常见，并且似乎对整体预后影响较小，其原因可能是易位发生部位的不同，比如发生在Myc-N11S位点提示预后良好，而BCL2易位则提示患者存在较短的EFS和OS,在GCB型这种易位对预后的影响更加明显。
此外，中间PET评估阳性，骨髓早期侵犯，低白蛋白血症，瘤体>5cm,外周血淋巴细胞比例升高，诊断时的贫血和高CRP等都可能与难治相关。 但这些参数需要进一步扩大样本量分析并明确。 早期和晚期复发 初始诱导后6个月之内的疾病进展成为早期复发，体现了DLBCL表观遗传学的异质性，检测到的这些特殊DNA甲基化或碱基甲基化可以用来设计特异性的抑制剂，从而清除异常突变，已经检测到的候选位点包括TP53，FOXO1，MLL3，CCND3，NFKBIZ和STAT6。需要警惕的是早期复发极有可能侵犯中枢。 晚期复发的患者相应对挽救性治疗反应较好，对比难治或早期复发患者EFS和OS延长。然而，目前还没有找到合适的参数预测DLBCL的复发，也无法区别患者可能会处于何种阶段的复发。 难治和早期复发患者的治疗策略 早期复发在治疗上等同于难治患者，推荐强化方案以获得可能的更好疗效。 MDACC入组129例DHL患者，比较了R-CHOP, DA-R-EPOCH和R-hyperCVAD/MA方案，发现DA-R-EPOCH显示了更好的EFS，R-hyperCVAD/MA显示了更佳的CR率。随后的NCT00118209临床试验中进一步比较DA-R-EPOCH+ASCT vs R-CHOP+ASCT针对难治DLBCL的疗效，单纯从CR率分析无明显差别。 强化疗方案R-ACVBP与R-CHOP比较也是类似的结果，CR无明显差别，但EFS，PFS和OS延长，除此之外，尚有加大CD20单抗剂量来提升疗效，但总体而言，这些方案疗效提升空间有限。 另一个角度的治疗策略是R-CHOP+X：在R-CHOP基础上联合靶向性新药。既然目前已经明确的难治性DLBCL包括DHL, THL和DPL, 那么有理由首先选择MYC、BCL2的抑制剂。 navitoclax, BCL2抑制剂，可以同时抑制BCL2, BCLx和BCLw,但再临床试验中发现其可导致严重的血小板减少而暂停研究。venetoclax(ABT-199),是另一种BCL2选择性抑制剂，其对DLBCL的作用尚待进一步研究。 MYC基因方面，包括直接的MYC调节剂和靶向MYC依赖的肿瘤代谢途径，但大部分药物尚处于一期临床试验，例如：GSK525762 , CUDC-907， CPI-0610 和 AZD3965。 晚期复发患者的治疗 许多新的靶向药物联合化疗主要针对复发的患者，如HDAC抑制剂Valproic acid和Belinostat，Bromodomain and extraterminal抑制剂OTX015，VEGFR和VEGFR激酶抑制剂Vatalanib, Sunitinib, BCL-2抑制剂，Ibrutinib以及各种单抗等等。虽然这些药物联合后治疗难治DLBCL的有效率约为50%，CR率在30%，但却并不优于传统强化的联合化疗，如R-ICE,R-DHAP,R-ESHAP,R-GEM-P方案。 目前，还没有标准的治疗复发DLBCL方案。一个理想的挽救性治疗策略是：诱导治疗期达到>60%的CR, 可以顺利进行自体造血干细胞移植，随后进行维持治疗， 在这种策略下， ~60%晚期复发患者生存期可以超过5年。而一旦患者不适合进行自体造血干细胞移植，治疗会非常棘手。 推荐可能有效的维持治疗药物有下列6种，均在进行3期临床：rituximab, enzastaurin, lenalidomide, everolimus, radioimmunotherapy 和 PD-1抗体。 其中，来那度胺的维持治疗可以改善复发患者的有效率，1年的PFS达到79%，大样本的临床研究有待最终结果。 总结： & DLBCL的难治和早期复发，区别于晚期复发； & 难治患者初次诱导选择R-CHOP方案是不够的； & 大剂量化疗+自体造血干细胞移植是一种措施； & 可以采用来那度胺进行缓解后的维持治疗预防复发； & 新药的不断研发和临床应用，有望在将来可以针对性、区别治疗难治和复发的患者。 图文编辑LILY 赠人玫瑰，手有余香 |
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