 弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL） 回顾2016，展望2017 作者 ｜ 苏丽萍 （山西医科大学附属肿瘤医院血液病诊疗中心 ） 回顾2016 笔者对2016年治弥漫大B细胞淋巴瘤领域的回顾，主要针对2016年WHO淋巴造血系统肿瘤中弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的更新、预后异质性的变化及治疗方面进行阐述。 WHO关于DLBCL病理分型的更新 良好的诊断基于精准的病理分型，2016年WHO淋巴造血系统肿瘤关于DLBCL更新，主要有以下三个方面： 1. 2016年WHO的病理分型中，强调病理诊断根据DLBCL的细胞起源（COO）进一步分类，将DLBCL分为生发中心来源（GCB）、活化B细胞来源（ABC）和少部分不能分类型（非GCB型）。其中，Hans法是目前临床上常用的COO分型方法，基于福尔马林固定石蜡包埋组织中提取RNA的PCR技术的COO分型准确性好，重复性好，推荐有条件的单位使用。 2. 2008年的WHO分型中，将'老年性EBV＋DLBCL'作为一个暂定亚类，但近年来，EBV＋DLBCL在年轻患者中的发病越来越多，也发现了更多的形态学谱系，且患者生存较初始认识时要好。因此，2016版分类将'老年性EBV＋DLBCL'改为'EBV+DLBCL 非特指（NOS）'。新分类的“EBV+DLBCL”形态上具有较强异质性( broader morphological spectrum )，多数为富含T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤（THRLBCL）。免疫表型上多属Non-GCB（Mum1+ Bcl6- CD10-），CD30+CD15-。另将“EBV＋黏膜与皮肤溃疡（MCU）”也从原来的“EBV﹢DLBCL”中区分出来，作为一个新的暂定分类。 3. 在新版中，“高级别B细胞淋巴瘤，非特殊型”取代了2008年版“B细胞淋巴瘤，特征介于弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特（Burkitt）淋巴瘤之间不能区分的类型”。“高级别B细胞淋巴瘤，非特殊型”包括了以下两类高级别B细胞淋巴瘤：① 伴有BCL2（和/或BCL6）及MYC重排的高级别B细胞淋巴瘤，不管形态学是DLBCL还是Burkitt样淋巴瘤均归至该类；② 形态学介于弥漫性大B细胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤之间的病理类型。 2 预后的异质性 目前初治DLBCL治疗方案的选择主要依据年龄及预后分层系统。在临床运用中，主要的预后因素包含以下几类： 1. 临床和生物学预后因素——国际预后指数（初始IPI、R-IPI、NCCN-IPI） IPI包括年龄、乳酸脱氢酶（LDH）、体能状态（ECOG）、疾病分期和结外浸润等5个参数，根据评分将DLBCL患者分为4个不同预后组。美罗华时代的修订IPI（R-IPI）评分将患者分成“很好”、“好”和“差”3组。目前的NCCN-IPI评分，进一步精确了年龄分组、标准化LDH和结外受累部位，更有利于DLBCL患者精准诊断分层和个体化治疗。 2. PET/CT检查 对临床而言，另一项重要预后因素是PET/CT，尤其是早期PET/CT对预后的指导意义，目前尚存在争议。Haioun C等对90例初治侵袭性淋巴瘤患者，分别在诱导化疗前、2疗程后(早期PET)、诱导化疗结束后进行FDG-PET检查。该前瞻性研究结果提示，2疗程PET/CT对初治DLBCL2年无进展生存（PFS）及总生存（OS）有预测价值。而且，结合IPI评分后，无论对低危或高危组患者，PET/CT预测均适用。Pregno P等对进行6～8个疗程R-CHOP方案化疗的88例初治患者，评估了治疗前、2～4疗程后(I-PET)、治疗结束时(F-PET)的PET/CT，研究结论提示，治疗结束时F-PET预后价值高于早期I-PET。 而PET/CT定量评估方法[例如基于SUVmax的定量评估、基于MTV2.5的定量评估以及Deauville标准（5分法）]，对预后的评估更加精准。 3. 二代测序(NGS)检测DLBCL基因异常 通过二代测序检测，DLBCL不同病理亚型均存在多种基因突变及信号传导通路的异常。例如在ABC亚型中的NF-kB通路异常、GCB亚型的表观遗传学异常、PMBL中JAK-STAT-信号通路异常等。目前一部分突变基因和信号传导通路已经成为或将成为靶向药物治疗的靶点。 4. 其他一些预后指标 临床常用的其他预后指标，例如血小板计数和血清白蛋白水平、尿酸水平、骨骼肌密度（SMD）、体重指数（身体质量指数）、淋巴细胞计数（ALC）、循环肿瘤DNA（ctDNA）等对预后分层均有重要的作用。 其中，ctDNA最受到研究者的关注，相关研究表明，ctDNA可以在DLBCL疾病影像学复发之前预测疾病复发，是判断DLBCL预后的新的分子标记，可以作为DLBCL治疗失败的高风险预测因子。 3 初治DLBCL治疗方案选择 初治DLBCL的治疗方案选择基于年龄和IPI评分两个因素，进行分层治疗。 1. 年轻低危患者 RCHOP方案仍为一线标准治疗，多项临床研究显示，低中危组患者5年PFS率可达85%~94%，5年OS率可达90%~96%。但对于高危组DLBCL患者疗效仍较差。目前大家仍在尝试通过增加化疗方案的剂量或者密度来进一步改善这部分DLBCL患者的疗效及预后。 GELA LNH03-2B研究组比较R-AVCBP方案与RCHOP 21方案后发现，剂量增加的R-AVCBP方案轻度改善了年轻低危DLBCL患者的3年PFS率（87%）及OS率（92%），但副作用相应增多。其他一些研究将DA-EPOCH-R方案作为低中危DLBCL患者的一线治疗方案后发现，患者的5年PFS率为79%，OS率为80%，且改善了Non-GCB亚型的不良预后，10年的随访结果显示了良好的长期结果与毒性耐受。据此，DA-EPOCH-R方案可以作为低中危患者剂量增加的治疗选择。 针对密度增加的治疗方案，GELA研究组（仅限于老年人）及英国国家淋巴瘤调查组(BNLI)（对所有年龄段及IPI风险患者）的大样本研究结果显示，R-CHOP 21方案组2年PFS和OS分别为75%和83%，而R-CHOP 14方案组为75%和81%，剂量密集组未显示优势。 2. 年轻高危患者 年轻高危患者接受传统化疗方案预后较差，因此ASCT仍是年轻高危DLBCL患者的一线治疗选择。众多临床试验结果显示，高危组患者接受RCHOP方案化疗后选择HDCT，可以明显改善近期疗效及远期预后。 Kim Ru Yi等为探讨分子分型在ASCT中的作用，回顾性研究了219例初治高危DLBCL患者移植效果，其结论认为造血干细胞移植组有更好的PFS及OS，且造血干细胞移植明显改善了Non-GCB组患者的不良预后，使Non-GCB组与GCB组患者有相近的PFS。 3. 老年患者 除了年龄和IPI评分，并存疾病的评估对于老年DLBCL患者至关重要，目前可选择的评估体系有：查尔森合并症指数（CCI）、累积疾病评分量表（CIRS）、造血干细胞移植共患指数（HCT-CI）、综合老年评估（CGA）。 通过对并存疾病的评估，将老年患者分为fit组、unfit组和frail组。Fit组老年患者可选择RCHOP或RCDOP等蒽环类药物为基础的化疗方案；合并其他疾病的unfit组老年患者应首先进行并存疾病的优化，之后选择适合的治疗方案；对于frail组老年患者则采用姑息治疗。老年患者应当充分重视支持治疗，例如给予胸腺肽a1、PEG-rhG-CSF等。 4 免疫靶向治疗 为进一步改善DLBCL患者的疗效及预后，目前应当寻求基于细胞起源与靶点的新型靶向药物，如免疫调节剂、BTK抑制剂、蛋白酶体抑制剂等。 1. 免疫调节剂--lenalidomide 一项意大利研究(REAL07 trial)和美国的两项临床研究显示，lenalidomide联合 R-CHOP克服了non-GCB 亚型的不良预后,且在24个月的PFS或OS方面，non-GCB与GCB无差异。基于上述研究，ROBUST开展了随机、双盲、全球、Ⅲ期临床试验（CC-5013-DLC-002），在560例初治ABC-DLBCL患者中，比较lenalidomide口服＋R-CHOP21（6周期）与安慰剂＋R-CHOP21（6周期）疗效。研究结果表明，lenalidomide联合R-CHOP改善了Non-GCB组2年PFS率和OS率。 2. BTK抑制剂--ibrutinib 一项小样本研究显示，ibrutinib联合R-CHOP，在18例DLBCL患者中均获得了完全反应，并且耐受性良好。 基于上述研究，Ounes等开展了随机、双盲、Ⅲ期临床试验(PHOENIX,NCT01855750)，对于新诊断Non-GCB DLBCL比较ibrutinib＋R-CHOP与placebo＋R-CHOP，研究的初始终点为无事件生存（EFS），结果还在等待中。 3. 蛋白酶体抑制剂--bortezomib 前瞻性、开放、随机、Ⅱ期临床研究(NCT00931918)评价了一线R-CHOP与VR-CHOP治疗Non-GCB型DLBCL的疗效与安全性，主要终点为PFS，第二终点为OS、客观缓解率（ORR）、2疗程和6疗程后的完全缓解（CR）率以及安全性。其初步结果提示，R-CHOP联合bortezomib对于初治Non-GCB DLBCL未显示疗效优势。 展望2017 通过新的检测手段发现新的DLBCL靶向基因，在靶向基因指导下进行靶向治疗是未来DLBCL治疗的方向。 免疫调节剂lenalidomide （ROBUSTCC-5013-DLC-002)、BTK抑制剂--Ibrutinib（NCT0185570）、组蛋白甲基转移酶抑制剂E7438（NCT01857971）、蛋白酶体抑制剂Bortezomib(REMoDL-B NCT00931918)等多个临床试验正在进行，研究结果令人期待。更好的体能、疗效、预后评价体系、更好的基因靶点检测以及更好的靶向药物为DLBCL患者带来个体化精准治疗，从而获得最大的生存受益。 点评 作者 ｜ 鲍慧铮 （吉林省肿瘤医院） DLBCL异质性非常强，对其研究一直在不断深入，PubMed上统计2017年前标题含弥漫大B文献，共计4146篇之多，然而2016年ASH会议上，针对DLBCL出现两大阴性结果,即CALGB/Alliance 50303研究，对比增强化疗剂量的DA-EPOCH-R和R-CHOP方案。结果显示，研究终点EFS两组相当，OS无明显差异；而GOYA研究直接比较新的单克隆抗体G-CHOP和R-CHOP在IPI≥2分初治患者中的疗效，结果显示，研究终点PFS无显著差别，而亚组分析显示G-CHOP在GCB亚型中略有优势。 2016年WHO基于分子和遗传学特征对淋巴瘤分类进行新修订，在组织学亚型中也能对患者加以分类。同时预后研究结果丰硕，BLOOD杂志仅2015、2016年发表多篇研究，MYC 重排、MYC/BCL2 双重及三重打击、低S1PR2和高FOXP1表达、PD-L1表达，均是DLBCL不良预后因子。2016年ASH上基于测序对1001例DLBCL研究显示，外显子序列-KLHL14是ABC型不良预后因子，-CREBBP在ABC型较GCB型预后好，另有-EZH2和-CD70在GCB型中为高度有利预后因子。NATURE旗下的Cell Research子刊于2017年1月6日发表了肿瘤免疫治疗专刊，综述当前FDA已批准的anti-CTLA-4、anti-PD-1类药物适应症，免疫治疗药物适应症更加广泛。 多种针对治疗各种组织学亚型的药物包括单克隆抗体、B细胞受体靶向剂、bcl-2抑制剂、针对微环境的药物、免疫调节和细胞治疗等新的无细胞毒性靶向治疗，使部分淋巴瘤患者免于化疗。为了跟上这一发展，分期和反应评估标准都需根据卢加诺分类及其 LYRIC 修订版的形式更新。未来的研究和治疗趋势将是多种治疗方式联合应用，同时也会更注重治疗过程中毒副反应的管理。 编辑：《中国医学论坛报》 叶译楚 |
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