【原】“总是在治愈，有时去安慰” 淋巴瘤10大治疗进展

在过去的 10 年中，随着几类新疗法的批准，大 B 细胞淋巴瘤 (LBCL) 患者的治疗选择已经越来越多。美国许多临床医生认为，LBCL 治疗最重要的进展是嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法的发展。因为现在有患者在 5 年前接受一次细胞疗法治疗后 5 年没有任何复发迹象，对于一部分原本无法存活的患者来说，这是一种治愈性疗法。

LBCL 的许多亚型已被识别，它们的临床和病理异质性导致预后和治疗反应的变化。2012 年，标准治疗是抗 CD20 单克隆抗体利妥昔单抗加环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松 (R-CHOP) 的化学免疫疗法。在这个“利妥昔单抗时代”，低风险弥漫性 LBCL (DLBCL) 的反应率为 80% 至 90%，但 5 年总生存率 (OS) 仅为 30% 至 50%，表明需要额外的个性化治疗改善结果，尤其是在标准 R-CHOP 治疗后。

1. CAR T 细胞疗法

CAR-T 细胞是由自体患者 T 细胞产生的，这些细胞用 CAR 转导，通过细胞外结构域与特定肿瘤抗原结合，CD19 用于 B 细胞恶性肿瘤，并含有共刺激分子。这些药物已被纳入治疗标准，因为高反应率和存活率。

Axicabtagene ciloleucel (Yescarta) 于 2017 年获得 FDA 批准，用于治疗复发/难治性 (R/R) DLBCL、原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤 (PMBCL)、高级别 BCL 和转化滤泡性淋巴瘤 (FL)。2019 年，FDA批准该药物用于在 2 种先前治疗中出现进展的 LBCL 患者；2021 年用于 R/R FL，2022 年 4 月用于一线化学免疫治疗后 12 个月内难治或复发的 LBCL。

Tisagenlecleucel（Kymriah）于2018年获批用于成人R/R LBCL，包括DLBCL、高级别BCL和FL产生的DLBCL。

2021年，FDA批准lisocabtagene maraleucel（Breyanzi）用于至少2线系统治疗后的R/R LBCL患者，包括DLBCL、高级别BCL、PMBCL和FL 3B级。2022 年 6 月，FDA批准了 CAR T 细胞疗法用于一线化学免疫疗法后 12 个月内难治或复发的 LBCL 患者。

尽管 CAR-T 疗法对约40%的患者产生了有效且持久的临床反应，但由于年龄、合并症或缺乏对化疗敏感的疾病，并非所有患者都是候选者。对于那些不能接受CAR T 细胞疗法的人，还有其他 4 种 FDA 批准的靶向疗法：polatuzumab vedotin [Polivy]、selinexor [Xpovio]、tafasitamab [Monjuvi] 与来那度胺 [Revlimid]，以及loncastuximab tesirine [ Lonca，Zynlonta]。我们可以以比以前更好的方式为每个患者量身定制有针对性的方法，因为我们有许多不同的选择。

2. 单克隆抗体

R-CHOP 作为标准疗法已经持续了 20年。接受 R-CHOP 的患者中有一半以上可以治愈；10% 至 20% 患有对 R-CHOP 无反应的原发性难治性疾病；30% 到 40% 的患者在达到治疗完全缓解 (CR) 后会出现复发。

2017 年，FDA 批准了一种新的利妥昔单抗 (Rituxan Hycela) 制剂，允许在几分钟内通过皮下注射而不是长达数小时的静脉输注将利妥昔单抗用于 DLBCL 患者。

Tafasitamab 是一种针对 CD19的人源化单克隆抗体，于 2020 年获得FDA的加速批准,该抗体与来那度胺联合使用，随后 tafasitamab 单药治疗,用于不符合自体干细胞移植条件的 R/R DLBCL 成人患者。在开放标签单臂 2 期 L-MIND 试验中，经过至少 35 个月的随访，最佳总体缓解率（ORR）为 57.5%（95% CI，45.9%-68.5%）， 40% 的 CR 率。反应是持久的，中位持续时间为 43.9 个月（95% CI，26.1-未达到）。

3. 分子分类和预后标志物

DLBCL 有 2 种公认的基于起源的细胞亚型：生发中心 B 细胞 (GCB) 和活化 B 细胞 (ABC)。这些不同亚型的分类被添加到WHO淋巴肿瘤分类的 2016 年修订版中。

接受 R-CHOP 治疗的 GCB 亚型患者比 ABC 亚型患者的预后更好。两种亚型的当前一线治疗标准相同。免疫组织化学 (IHC) 可用于区分 GCB 和 nonGCB，尽管通过基因表达谱分析，non-GCB 亚型比 ABC 亚型更异质。

IHC 免疫表型分析用于风险分层和诊断，包括 CD20、CD3、CD5、CD10、CD45、BCL2、BCL6、Ki-67、IRF4/MUM1 和 MYC。通过 IHC 检测 MYC 加上 BCL2 或 BCL6 的存在后，应进行荧光原位杂交或核型分析以检测这些基因的重排。在过去的 6 年中，具有 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 重排的淋巴瘤（双重打击或三重打击，通常是 GCB 亚型）已被归类为高级别淋巴瘤，约占所有 LBCL 病例的 4% 至 8%。这些患者首选强化诱导治疗，因为 R-CHOP 治疗的结果很差。当 MYC 和 BCL2 过度表达（双表达，通常是 ABC 亚型）而不是重排时，预后也可能很差，并随着强化诱导而改善。中枢神经系统原发性 DLBCL（通常为 ABC 亚型）很少见，也与预后不良有关。

4. 抗体-药物偶联物

抗体-药物偶联物通过将靶向那些细胞上的抗原的单克隆抗体与细胞毒性有效负载连接，选择性地将细胞毒性剂递送至恶性细胞。

Polatuzumab vedotin 将抗 CD79b 单克隆抗体与有效的微管抑制剂相结合。它于 2019 年获得 FDA 加速批准，与苯达莫司汀和利妥昔单抗（ BR ）联合用于治疗至少 2 次先前治疗后的 R/R DLBCL 成人。polatuzumab 加 BR 的 CR 率为 40%，而单独使用 BR 为 18%，最佳 ORR 分别为 63% 和 25%。

此外，Polatuzumab 在 1b/2 期试验 (NCT01992653) 中显示出活性，作为 DLBCL 的一线治疗，使用利妥昔单抗加环磷酰胺、多柔比星和泼尼松 (pola-R-CHP)，消除 CHOP 中的长春新碱以避免与 polatuzumab 重叠的神经毒性，89% 的患者出现缓解，77% 的患者出现 CR。

双盲 3 期 POLARIX 试验比较了 pola-R-CHP 与 R-CHOP 在先前未治疗、中度或高危 DLBCL 患者中的疗效。在 28.2 个月的中位随访中，pola-R-CHP 组 76.7% 的患者在 2 年内无进展，而 R-CHOP 组为 70.2%。2 年 OS 率没有显著差异（pola-RCHP 组为 88.7%，R-CHOP 组为 88.6%）。

Lonca (loncastuximab tesirine) 将人源化抗 CD19 单克隆抗体与引起链间 DNA 交联的烷基化细胞毒素结合在一起。据针对 DLBCL 的开放标签、单臂 LOTIS-2 试验的结果，经过至少 2 线全身治疗后，Lonca 单药疗法于 2021 年获得加速批准用于 R/R LBCL 患者，包括 DLBCL 和高级别 BCL。2 期研究的参与者包括那些在至少 2 次先前治疗方案后患有高危、预后不良以及双重和三重打击淋巴瘤的人。ORR 为 48.3%（95% CI，39.9%-56.7%），其中 CR 率为 24.1%。反应的中位持续时间为 10.3 个月。接受过 CD19 导向 CAR T 细胞治疗的患者（n = 13）的反应与总体研究患者（n = 145）相似，尽管入组需要持续的 CD19 表达。Lonca 治疗也不会干扰对后续 CAR T 细胞治疗的反应（n = 15；ORR，47%），这表明 Lonca 可用作 CAR T 细胞治疗后的补救治疗，或作为替代或桥接治疗在不影响后续 CAR T 细胞治疗的情况下，疾病进展迅速的患者。

最近，在 R/R DLBCL 患者的 1 期剂量扩展试验 (NCT02086604) 中探索了将来那度胺添加到 brentuximab vedotin (Adcetris) 中，这是一种具有微管蛋白破坏剂的抗 CD30 单克隆抗体。尽管大多数患者出现需要粒细胞集落刺激因子支持的中性粒细胞减少症，但该组合耐受性良好。ORR 为 57%（95% CI，39.6%-72.5%），CR 率为 35%，中位缓解持续时间为 13.1 个月。

5. 其他靶向治疗

Selinexor 是一种口服的、选择性的 XPO1 介导的核输出小分子抑制剂。它在 2020 年获得了对 R/R DLBCL 成人在 2 至 5 线治疗后的加速批准，包括在接受移植后进展或不适合接受移植的患者。在接受大量预处理患者的单臂、开放标签 2 期 SADAL 试验中，ORR 为 28%（95% CI，20.7%-37.0%），CR 率为 12%。疾病控制率为37%（95% CI，28.6%-46.0%），中位缓解持续时间为9.3个月（95% CI，4.8-23.0）。

Venetoclax (Venclexta) 是一种批准用于其他血液系统恶性肿瘤的选择性 BCL2 抑制剂，在 2 期 CAVALLI 试验与 R-CHOP 联合用于 IHC 过表达 BCL2 蛋白的初治 DLBCL 患者中的安全性和有效性进行了评估。中位随访 32.3 个月时，ORR 为 83%，CR 率为 69%。与标准R-CHOP的GOYA试验 的交叉试验比较未显示无进展生存优势。

6. 化疗、放疗和移植的持久作用

受累部位放射治疗 (ISRT) 可继 R-CHOP 一线治疗后用于治疗 I 期和 II 期大体积 DLBCL 而没有广泛的肠系膜累及。对于不适合化学免疫疗法的患者，建议使用这种形式的疗法。

超过 12 个月后复发的 DLBCL 患者可以考虑移植。在二线治疗后，经历 CR 或部分反应的符合移植条件的患者可以接受高剂量治疗和自体干细胞拯救，或在某些情况下接受异基因造血细胞移植。

7. 双特异性抗体

双特异性抗体同时靶向肿瘤和免疫细胞抗原。有几种正在开发用于 B 细胞淋巴瘤，包括结合 CD19 和 CD3 的 blinatumomab (Blincyto)，以及结合 CD20 和 CD3 的 mosunetuzumab 和 glofitamab。

双特异性抗体在 R/R 淋巴瘤中具有高度活性，并且似乎没有 CAR T 细胞所见的许多毒性。对于无法接受 CAR T 细胞治疗的患者，双特异性抗体最终可能会在基层医疗环境中广泛使用。

8. 较新的细胞疗法

人们对提供不需要个体患者制造的疗法的可能性感到非常兴奋。这些可能包括现成的细胞疗法。方法可能包括细胞毒性自然杀伤 (NK) 细胞的过继转移，与 T 细胞不同，NK 细胞与细胞因子释放综合征或移植物抗宿主病无关。这将依赖于来自不同来源的预扩增、储存的细胞，以允许以最少的人类白细胞抗原匹配进行转移。

除 NK 细胞外，其他免疫效应细胞，如不变 NK T 细胞、γ-δ T 细胞和巨噬细胞，也可能适合用于治疗 R/R B 细胞恶性肿瘤，而替代 CAR T。

9. 其他生物标志物和治疗目标

正在研究可能提供治疗目标的其他生物标志物。TP53 突变常见于 R/R DLBCL 患者，被认为是不良预后指标。这些突变也与对利妥昔单抗的获得性耐药和 R-CHOP 失败有关。目前，使用局部区域治疗显示出这些突变患者的最佳生存结果。

Magrolimab 靶向 CD47，这种分子在肿瘤细胞中过度表达时可以让它们逃避吞噬作用，在早期试验中显示出活性。

大约 25% 的 GCB 淋巴瘤中报告了组蛋白甲基转移酶 EZH2 的突变。口服 EZH2 抑制剂 tazemetostat (Tazverik) 已被批准用于经过至少 2 次先前治疗或如果没有其他治疗选择的EZH2 突变阳性 R/R FL。

10. 检查点抑制剂

Pembrolizumab 是一种人源化抗 PD-1 单克隆抗体，被批准用于治疗至少 2 线治疗后的 R/R PMBL 患者。免疫检查点抑制剂 (ICIs) 的免疫治疗对 DLBCL 无效，尽管回顾性分析表明 ICI 可使淋巴瘤对后续化疗敏感。ICI 与 R-CHOP 或其他药物的组合正在研究中。

展望未来，仍然有一些人患有非常严重的疾病，他们对许多方案都没有反应。试图弄清楚这些患者为什么会发生这种情况，并试图在早期找出更有针对性的方法，这是最大的未满足需求，未来可能会更好。