 GELA前任主席 2011-2020年，法国里昂大学临床血液学系主任 2020年-至今，纪念斯隆-凯特琳癌症中心淋巴瘤中心主席  我还可以帮大家下载文献呦 弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）全球每年发病15万例，占非霍奇金淋巴瘤的30%左右，其特征是进行性性淋巴结病和/或淋巴结外病变且需要临床治疗。R-CHOP可以治愈约60%的DLBCL患者，但治疗失败患者的预后一般较差，尤其是难治患者，近二十年对于DLBCL流行病学、预后因素和生物异质性的深刻理解，都为疾病分型和治疗手段的改善带来显著帮助。  弥漫大B的诊断需要对肿瘤组织详细检查，最好是切除标本活检，除形态学之外，淋巴瘤的精确分型还需要免疫组化、流式、FISH和分子学检查。组织芯活检虽然最常用，但用于完整评估一般有欠缺；细针抽吸活检获得的样本对于病理评估是不够的，只有当切除活检不可行时才可以使用细针抽吸活检。 在WHO的大B细胞淋巴瘤分型更新版中，弥漫大B细胞淋巴瘤非特指型（DLBCL,NOS）是最常见的分型。如下表
本文主要涉及DLBCL, NOS（后简称DLBCL），根据基因表达谱分为生发中心B细胞样（GCB）亚型和活化B细胞（ABC）亚型以及10-15%的不可分类型。ABC型的预后较差，3年PFS率仅有40-50%，GCB亚型则达75%。ABC亚型的特点是慢性B细胞受体信号和核因子κB活化，而GCB亚型表达的基因常见于生发中心B细胞，包括BCL6和EZH2。如下图
精确的分子学畸形分析(包括基因突变和复制数获得/丢失)，在生发细胞的分型之外为DLBCL带来又一分型（上图分子基因分型），它为个体化治疗带来希望，但在临床应用之前还需要更多验证和发展。 靶向药物可能在某一个亚型更有效，这表明表型之间存在显著差异化。另外临床中虽然很少分析基因表达，但预计未来很快会有适用于常规医疗的基因分析平台。 除了基因表达谱分型，免疫组化为基础的分型如Hans分型亦可以区分GCB和non-GCB（后者包含ABC亚型和大部分无法分类型）（下图）。此分型仅能接近基因分型，且有误分型的风险。
DLBCL的分子异质性很广泛，除了上述分型，FISH还经常检测到有显著临床意义的基因重排，比如DLBCL中MYC重排发生率达12%，而MYC重排伴BCL2/BCL6重排有4-8%，且主要是GCB亚型，另外BCL2重排仅见于GCB亚型，称为“伴MYC和BCL2/BLC6重排的高级别DLBCL”，即常说的双打击或三打击淋巴瘤，这类患者在R-CHOP治疗下预后较差。 数据表明，当MYC和免疫球蛋白基因伴侣发生易位（临床罕见）时，其不良预后尤其明显，和BCL2伴BCL6重排的预后相似。 回顾性分析显示R-CHOP在以上病例的疗效不足，需要更强效的治疗方案如DA-EPOCH-R等，从而可以改善预后，建议在适当患者使用。 与FISH检测中相对罕见的双打击和三打击淋巴瘤不同，免疫组化分析得到的MYC蛋白过表达的发生率可达45%，而BCL2蛋白过表达也有65%（不含MYC和BCL2 重排），且近30%的DLBCL同时存在MYC和BCL2过表达，称为双表达淋巴瘤，双表达较单表达或不表达患者的预后更差。双表达不是一个孤立的生物学存在，因为潜在的复杂分子学机制，它在GCB和ABC亚型均存在，但在ABC亚型更常见，这可能是它影响预后的部分原因。 诊断DLBCL的中位年龄是60岁，其中30%大于75岁。虽然多数患者没有淋巴瘤史，但DLBCL可以转化自潜在的低级别B细胞淋巴瘤，流行病学研究认为DLBCL的发病时由复杂的多因素引起，风险因素包括基因特征、临床特征、免疫失调和病毒感染、周围环境、职业暴露等。如图
虽然DLBCL不是遗传性疾病，基因研究却证实多个基因易感位点参与了免疫功能通路。 分期和缓解评估应遵循Ann Arbor和Lugano分期标准，但近年18F-FDG PET-CT因其高灵敏度开始在临床取代CT的地位，而且诊断时的肿瘤代谢总体积(TMTV)也有预测价值。 骨髓活检阳性率为15-20%，如果和大B细胞同时存在，它们与不良预后相关。另外如果有PET-CT分期，骨髓活检就不再强制检测，虽然偶尔会漏诊小体积病变或不一致性惰性淋巴瘤（但不改变临床结局）。 治疗后的缓解评估也最好以PET-CT，使用以纵隔和肝脏作为参照点的多维尔五分法。1-3分认为是完全代谢缓解
治疗期间可以使用CT扫描检查未缓解或疾病进展。但是对于治疗期间中期PET-CT价值的结果有矛盾，即使2-4周期治疗后的PET-CT有预测价值，尤其当缓解结果是使用定量方法得出时。另外，仅基于中期PET-CT结果就调整治疗方案并未影响预后，因此仅限于临床研究使用。 近期，循环肿瘤DNA作为中期肿瘤评估手段带来希望， 正在积极研究中。 虽然数据较少，但治疗后的影像学监测不影响预后，一般不鼓励使用。患者前2年应每3个月行临床检查一次，后续6-12个月一次。诊断后保持无事件生存2年的患者，其预估OS可接近同龄正常人。但医师应监测患者长期风险，如迟发感染并发症、自身免疫紊乱、第二肿瘤和心血管事件。  IPI指数仍是临床中预测结局和临床试验中患者分层的主要工具，并在近期得到完善和验证，但它诞生于利妥昔单抗之前，现在预测价值有所不足，而近期的NCCN-IPI指数可以更好的识别高危患者。
但上图中的预测指数存在不足，就是无法识别极高危患者或生物学异质性。而Table 2中许多生物学因素与预后相关，但并未纳入一个完整的、经过验证的预后指数。 晚期DLBCL的治疗 DLBCL的治疗依赖于系统治疗。对于大部分晚期患者（约70%），既往的化疗方案首选8周期CHOP方案，而CD20单抗利妥昔单抗加入后显著改善了患者生存期。 在年龄校正的IPI指数1分患者中，剂量密集方案R-ACVBP是唯一一个生存获益优于R-CHOP的方案，但显著的临床毒性限制了它的应用。其他试图改善DLBCL预后的努力，包括密集化疗±干细胞移植，或降低R-CHOP周期间隔到14天，都没有带来生存获益。 在一项未经选择DLBCL患者的随机研究中，DA-EPOCH-R较R-CHOP的毒性更强，也没有改善整体队列的PFS或OS。值得注意的是，研究中高危患者人数不足，在事后分析中发现IPI 3-5分患者中DA-EPOCH-R的PFS有改善，虽然OS没有显著差异。虽然DA-EPOCH-R治疗双打击/三打击高级别B细胞淋巴瘤和原发纵隔淋巴瘤的结果令人鼓舞，但它治疗高危DLBCL的研究仍在进行。 另外，一项研究中发现，CD20单抗obinutuzumab较利妥昔单抗并未带来额外获益。两项研究发现8周期较6周期的CHOP没有额外价值，因此确认6周期的R-CHOP（每3周为一周期）作为标准方案。 免疫化疗后的放疗巩固的价值尚未证实。研究显示，治疗后PET-CT显示完全代谢缓解的患者，未接受放疗的患者预后更好；但在PET-CT阳性患者可能需要组织活检和进一步的系统治疗，因此部分没有疾病进展但PET-CT存在残留阳性病灶的患者可以考虑放疗巩固。 对于化疗耐药的患者，重点是评估新方案的可行性，但因DLBCL的生物异质性，仅特定亚组患者可以获益于靶向药物，且需要评估生物标志物。 几项大型随机研究评估了新药加入R-CHOP的疗效，但硼替佐米没有获益，伊布替尼的结果也喜忧参半。一项III期研究对比伊布替尼+R-CHOP和R-CHOP，发现两组在ITT人群的预后没有显著差异，但二次分析显示<60岁患者加入伊布替尼有生存获益，而R-CHOP的毒性阻碍了高龄患者的治疗。伊布替尼+R-CHOP仍需进一步验证。 一项II期研究中，在未经选择的DLBCL患者中，来那度胺+R-CHOP的R2-CHOP显示可以改善PFS和OS，但III期研究仅纳入ABC亚型后发现加入来那度胺没有额外获益。其他几项III期研究评估R-CHOP后维持治疗，结果是并未带来生存获益，维持方案包括利妥昔单抗、来那度胺、enzastaurin、everolimus。 在临床试验之外，R-CHOP仍是DLBCL的金标准，且可以无视免疫组化和分子亚型。但近期一些研究的阴性结果的解读应考虑存在的一些局限：标志物检测引起的延迟可能导致选择偏差，亟需治疗的高危患者人数不足，限制了统计功效而无法检测到获益；最重要的是，DLBCL复杂的分子分型带来了生物异质性，因此无视生发细胞的富集，限制了更多孤立亚组患者中检测获益的能力。 局限期DLBCL的治疗 约30%的患者为局限期，一般定义为I或II期、非大肿块 (最大体积<7.5-10cm)、局部病变、没有全身症状，患者一般表现为低风险临床特征且预后较好，但也有研究发现存在远期复发。在利妥昔单抗之前，局限期DLBCL的标准治疗包括3周期CHOP和累及野放疗，因其较8周期CHOP可以改善OS。但长期随访发现此生存获益丢失，其原因是远期复发和第二肿瘤（可能与放疗相关），表明单化疗更适合。 局限期DLBCL的5年OS率可达85-95%，因此近期研究的关注点在于限制化疗周期或省略放疗。一项随机研究确认4周期R-CHOP对于≤60岁的非大肿块(最大体积<7.5)、I/II期、无年龄校正IPI风险因素（ECOG 0-1，LDH正常）的DLBCL患者已经足够。PET-CT修正疗法已经在纳入标准广泛的患者中进行探索，一项III期研究中，4周期R-CHOP治疗后，PET-CT检测获得完全代谢缓解的患者加入放疗并无获益；一项II期研究表明4周期R-CHOP已经足够，因3周期R-CHOP就可以获得完全代谢缓解。 对于中期PET-CT阳性或年龄校正的IPI高评分或高危生物学患者，近期研究很少纳入这样的患者，也没有最佳治疗方案。 不适合标准治疗的DLBCL 因为年龄、合并症或心脏功能障碍等原因导致的体弱，约20-25%的DLBCL患者不适合R-CHOP这样的一线标准方案，但基线体力状态较好、因淋巴瘤导致心脏功能受累的患者可以考虑标准治疗。 通过广泛的基因评估或简化的功能测试，可以确认哪些患者需要修正方案。对于这些患者，剂量调整的R-CHOP如R-mini-CHOP可以达到治愈目的。前期短时间给予糖皮质激素±长春新碱，可以改善治疗相关副作用。对于蒽环类禁忌的患者，吉西他滨或依托泊苷替代后疗效满意，但关于蒽环类或心脏保护药物的研究，其疗效或安全性证据尚无法令人信服。 中枢神经系统DLBCL的预防 复发DLBCL中3-5%的患者复发于中枢神经系统(CNS)，这是毁灭性事件，患者中位OS少于6个月。CNS复发常见于治疗结束后的早期，这表明诊断时就存在隐匿性CNS受累。CNS-IPI风险模型包含五个风险因素和肾脏或肾上腺受累，将患者风险分层，其中12%的患者为CNS复发高危人群。其他因素也可以增加CNS复发风险，如ABC亚型、MYC和BCL2双表达、诊断时睾丸受累等。 CNS预防的地位（包括可以渗透中枢系统的全身用药）尚未得到证实且存有争议。另外预防性鞘内化疗也不再推荐用于治疗DLBCL。 R-CHOP治疗的患者中约10-15%为原发难治（不完全缓解或治疗6个月内复发），另有20-25%的患者会在初始缓解后复发，且常发生于最初2年内。一线治疗失败患者的预后一般较差，尤其是难治患者的中位OS仅有6个月。远期复发（治疗后>2年）患者的预后稍好，虽然惰性淋巴瘤也会复发，但这强调了重复活检的必要性。 适合移植的患者 对于化疗敏感的复发/难治性DLBCL患者，大剂量化疗联合ASCT是最好的治愈机会，但因为高龄和合并症，仅一半患者适合移植。常见的含铂挽救性化疗方案R-DHAP、R‑ICE和R-GDP在临床研究中的疗效相似，可以基于医院偏好和不良反应进行选择。约50%的患者在初始挽救治疗和后续ASCT后获得缓解，总体治愈率在25-35%之间。异基因移植也是治愈性措施，但移植物抗肿瘤效应的优势常被高治疗相关死亡率所抵消。随着越来越多新药的可及，ASCT失败后异基因移植的作用变得不明朗 不适合移植的患者 因年龄或合并症不适合ASCT的患者、挽救性化疗未缓解患者、ASCT后复发患者定义为不适合移植患者，最终多数复发或难治患者会归入这一类别。对于这些患者，单药连续化疗或者副作用可接受的多药方案(如R-GemOx)常作为姑息疗法。但随着新药的可及，如CAR-T细胞疗法等，相较于传统化疗，为长期控制疾病和明显生存获益带来了替代选择。 CAR-T细胞疗法 第一个获批的CAR-T产品是靶向CD19自体T细胞。在关键期研究中，axicabtagene ciloleucel、 tisagenlecleucel和 lisocabtagene maraleucel治疗复发/难治性侵袭性B细胞淋巴瘤的ORR和CR分别在52-80%和40-54%。见下表CAR-T部分
axicabtagene ciloleucel关键研究的最新随访结果显示，中位随访27个月时，仍有37%的患者保持CR缓解，但因为患者选择问题此结果可能过于乐观。 CAR-T有明显的毒性作用，可能不适合所有患者。3-4级细胞因子释放综合征和神经学毒性的发生率分别为2-22%和10-28%。 目前CAR-T的应用仍受限制，如潜在毒性作用、快速进展患者的桥接疗法不足、需要专业的医疗条件和经济性考虑（成本效益分析使其不适合部分医疗机构）等。但目前的发展迅速，包括针对某个靶点或多靶点的构想评估，以及异基因的“现成”产品等，都有可能在未来扩展CAR-T的选择。 新型疗法 目前诊断RR DLBCL的新型疗法很多，部分有意义的药物见上图。不做赘述。
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