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继发性中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL）是指淋巴瘤侵犯至中枢神经系统，并可能导致抽搐、颅内压增高及眼部症状等临床表现的恶性血液肿瘤。弥漫大B 细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的B细胞淋巴瘤。在我国，DLBCL占所有淋巴瘤的35.75%，占所有B细胞淋巴瘤的54%。弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）作为最为常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，其引发SCNSL的发生率约为2%左右，患者预后极差，治疗上存在较严峻的挑战。本期为大家带来一例继发中枢侵犯弥漫大B细胞淋巴瘤的诊治思考和经验总结。 现病史：4个月前补牙后出现右面部麻木，并逐渐出现头痛，外院颅脑增强MRI示右三叉神经及邻近麦氏腔内强化结节，考虑神经源性肿瘤，给予甲强龙160mg/d×5天，症状无好转。随后渐出现右侧面瘫、右眼凸出，复查颅脑MRI示右侧鞍旁与海绵窦旁占位，右侧颞骨、眶下壁、额骨板障内多发异常信号，右上颌窦、筛窦异常信号。行右筛窦、上颌窦穿刺活检，病理回报B-NHL，患者来我院。血常规：大致正常。 生化：LDH 314U/L。 EBV-DNA＜1000拷贝/毫升。
骨髓：涂片、流式、病理及免疫组化未见淋巴瘤侵犯骨髓。
脑脊液常规、生化、流式未见异常。
会诊外院筛窦、上颌窦穿刺病理：送检组织内可见异型淋巴细胞片状增生，胞体中等大或偏大，浆少，核椭圆或略不规则，可见多个小核仁。免疫组化：CD20+，PAX5+，BCL2+(90%)，BCL6+(90%)，CD10+，MUM1+(90%)，MYC+(50-60%)，P53+(80%)，ki-67 90%，CD5-，CD30-，CyclinD1-，TDT-，CD34-。EBER阴性。 FISH：MYC可见扩增，无重排；BCL2重排阴性；BCL6重排阳性，P53缺失阴性。 结论：弥漫大B细胞淋巴瘤（GCB来源），伴MYC和BCL2双表达。 颅脑MRI： 
PET-CT： 
1. 右眶内、鼻腔、上颌窦及中颅窝底多发软组织影，右侧颞叶、视神经及鼻咽后壁受累不除外，SUVmax38.6；2. 右侧肾上腺肿物，4.2×2.7cm，SUVmax36.3；5. 颅骨、双锁骨及肱骨、左桡骨、右肩胛骨、第3掌骨、胸骨、左后11肋、右股骨颈多发骨质密度不均，SUVmax6.3。诊断：弥漫大B细胞淋巴瘤（GCB来源）Ⅳ期A，IPI 5分，双表达，（伴中枢、鼻窦、球后、肺、肾上腺、子宫、阴道和骨骼受累）。
病例特点：老年女性，63岁；IPI 5分，NCCN-IPI 6分；双表达，高Ki67，P53高表达；多处结外受累，伴中枢侵犯。R-EDOH-替莫唑胺×2疗程，配合IT×2次。复查全身CT：右侧上颌窦、筛窦软组织影，性质待定；其余部位未见明显异常。评价疗效PR。R²-EDOCH联合R-HD-MTX（3.5g/m²）×2疗程，3疗程后复查颅脑增强MRI：右基底节区稍高信号影范围缩小，增强后未见强化；
4疗程后复查PET-CT：CR。 
治疗前 治疗后（4疗程） 
治疗前 治疗后（4疗程） 移植后3月复查PET-CT及颅脑增强MRI，评价疗效CR。1. ASCT后口服单药来那度胺10mg维持治疗，耐受性良好，未发生感染并发症。在继发中枢侵犯弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗中，对于高危的老年患者要采取何种治疗措施，是增强剂量免疫化疗呢？还是在既往化疗的基础上联合新药治疗？或者选择RCHOP方案治疗。但是，研究表明NCCN-IPI对于高危组预后极差；而增强剂量/密度化疗可以显著改善GI/H DLBCL预后，PFS可达70%以上。NCCN指南推荐RCHOP、增强剂量的RCHOP等均作为一线治疗方案。 一项随机试验也表明，虽然R-DA-EPOCH对比R-CHOP的PFS和OS无显著差异，但强化的方案较R-CHOP更适用于高危的老年病人。
另外，对于高危患者自体造血干细胞移植也是可选治疗方案。Stiff等的研究表明，对于侵袭淋巴瘤，R-CHOP后进行自体干细胞移植的高危组患者2年PFS和OS分别为75%和82%，明显高于未接受移植组（PFS：41%；OS：64%）。尽管强化型方案加上自体干细胞移植对于侵袭性弥漫大B细胞淋巴瘤具有很好的疗效。然而淋巴瘤作为高度异质性疾病，仍有相当一部分患者治疗后出现难治或复发，后续是否需要维持治疗呢？ 来那度胺是一种传统的免疫反应调节剂，作用途径多重，不但对肿瘤有抑制作用，还可进行免疫调节。ROBUST研究探讨了来那度胺联合化疗一线治疗ABC亚型DLBLC患者的疗效。对于难治复发患者的治疗，常见的挽救性治疗方案R-ICE联合来那度胺的方案的安全性及有效性良好。 E1414研究结果显示了联合来那度胺可以显著改善PFS，但此项研究中未将复发难治的弥漫大B细胞淋巴瘤进行分型。 对于复发难治的弥漫大B细胞淋巴瘤治疗的新药，BTK抑制剂伊布替尼首屈一指。伊布替尼联合R-CHOP与R-CHOP治疗的随机对照研究——PHEONIX研究，研究表明，对于＜60岁患者，伊布替尼+R-CHOP明显提升了其EFS和OS；ABC亚组的结果也相似。
另外，法国多中心研究（LYSA&LOC）结果显示，52例患者入组，44例可评估疗效（PCNSL 30例，PVRL 14例）。所有患者CSF中均可检测到伊布替尼，伊布替尼平均CSF药物浓度为0.23ng/ml。2周期后ORR 59%, CR率23%。无脑或脊髓实质受累患者生存更优，中位随访25.7个月，中位PFS 4.8个月，中位OS 19.2个月。脑和脊髓实质受累患者中位PFS 2个月，中位OS 7.5个月；PVRL伴或不伴CSF受累患者中位PFS 22.7个月，中位OS未达。对于维持治疗，REMARC研究显示来那度胺可显著改善患者PFS。
Q：继发中枢侵犯DLBCL病情复杂，来那度胺对干细胞的动员采集是否会有一定的影响？
刘薇 教授：本例患者是在自体干细胞移植后使用来那度胺维持治疗，因此对采干影响不大。来那度胺是一种口服药物，治疗DLBCL活性良好，毒性可接受，患者耐受性良好，因此可作为长期维持治疗的药物选择。刘艳艳 教授：来那度胺具有独特的抗淋巴瘤和免疫调节作用，以及其他新药（如PD-1抑制剂、伊布替尼等）都有良好的疗效。在自体干细胞移植后用10mg来那度胺进行维持治疗，建议维持两年，这个治疗方法还是很可行的。
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