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2017年美国血液学年会-弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)

 蓝调闲人 2017-11-15

2016WHO标准将弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)分为生发中心(GCB)型和活化B细胞(ABC)型,在基因分型技术应用于临床以前,仍然使用免疫组化(IHC)为基础的分类法,缺点是难以准确判断ABC


Abstract 416 GELA/LYSALNH01-5B/03-B研究中检测1843例初发CD20 DLBCL患者的标本,提出了准确性更高的基于IHC的分类法:GCB标记CD10为标杆,结合三种ABC标记(MUM1FOXP1IGM)进行判断,比如CD10阴性并且≥2ABC标记则归为ABC型,具体请参考下表。


总体来看,这种新方法的准确性达93%,相比传统Hans法分类的ABCGCB新方法对PFSOS的预测效用均更好(新方法vs. Hans法:HR for PFS=2.0 vs. 1.74; HR forOS=1.95 vs. 1.87)。


该研究结果为临床提供了有用的参考。


治疗方面,R-CHOP仍然是DLBCL的标准方案。

 

GOYA研究中,GA-101ObinutuzumabG)欲取代美罗华(RituximabR)但失败。本次一项GA-101设计更复杂的GAINED研究(Abstract 190),11随机670例初发DLBCL患者,336Obinutuzumab联合化疗组(G-ACVBPn=165R-CHOPn=171),334例美罗华联合化疗组(G-ACVBPn=162R-CHOPn=172)。

中位随访25.2个月,aa-IPI 1患者的2PFS分别为61.3% vs. 59.9%G-CHOP vs. R-CHOP),62.7% vs.61.9%G-ACVBP vs. R-ACVBP)。aaIPI 2-3患者相应结果分别是56.1% vs. 51.7%G-CHOP vs. R-CHOP61% vs. 56.8%G-ACVBP vs. R-ACVBP


未分层的2EFS分别为60% vs. 57%G vs. R),P=0.1296HR=0.876


而且,G组患者发生10例致死性不良事件,远超过R组的1例。


因此,DSMC建议终止本研究。

 

DLBCL的除精确分类外,早期预测并选择合适治疗方案仍是研究热点。


早期预测指标包括常用的IPI积分和治疗中期评估,最近又提出,基线时PET为基础的代谢肿瘤容量(Metabolic TumorVolume MetricsMTVM)和肿瘤的糖代谢(Tumor lesion glycolysisTLG)和其他一些指标。

 

GOYA研究1418例患者,1346例有基线PET结果,1334例有可检出病灶(注:这一组数据告诉我们0.9%DLBCLPET不敏感的),基线SUVmaxTMTVTLG根据百分比都分为Q1<25%Q2=25-50%Q3=50-75%Q4=75-100%。分析这三种因素与预后的相关性(Abstract 824)。中位随访29个月,TMTVTLG与预后有非常密切的相关性

  • PFS:Q4 vs. Q1:HR=2.21(TMTV),HR=1.91(TLG)

  • OS:Q4 vs. Q1:HR=2.63(TMTV)

但,SUVmaxPFS无明确相关性(HR=0.84P=0.3782)。


因此,TMTVTLG可作为预测考量因素,但SUVmax则没有明显预测价值。对于基线TMTV高(Q4),并且ABC的患者,应该给予更强的初始治疗并密切监测。


PET可以定量TMTV预测预后,还可用于治疗结束,以评估下一步治疗。


Abstract 823分析702例初发DLBCL患者(中位随访3.3年),评估治疗结束(EOT)时PET状态与放疗获益,498EOTPET阴性,204PET阳性。204PET阳性患者中109例接受了放疗(35 Gray20个部位),4PET阴性也基于医生建议接受了放疗。

 

5年的“至复发时间”(Time toProgressionTTP)和总生存(OS

  • PET阴性:79%(TTP)和82%(OS);

  • PET阳性:放疗组77%(TTP)和73%(OS);未放疗组29%(TTP)和43%(OS);

因此,对于EOTPET阳性患者,接受放疗可以获得和PET阴性一样的预后。(注意,大约1-3%DLBCL患者PET不敏感,少部分EOTPET假阳性。)

 

PET外,循环肿瘤DNA(ctDNA)也是预测手段。Abstract 310采用Cancer personalized Profiling by Deep SequencingCAPP-Seq)方法检测183例初发DLBCL患者基线时的循环DNA水平,97%的患者可检出ctDNA,且其水平与肿瘤负荷的标志(比如肿瘤代谢,IPI积分)密切相关,与EFS也有明确相关性(P=0.005HR=2.7)。

因此,ctDNA检测是值得学习并进一步探索的技术。

 

下面介绍一些新的治疗方法:


1. PD-1为代表的免疫治疗:

PD-1抑制剂用于经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)获得批准,根本原因是cHL9p24.1位点扩增引起PD-L1PD-L2JAK2的固定性表达。除了cHL,原发纵隔大B淋巴瘤(PMBL),EBV阴性原发中枢神经淋巴瘤(PCNSL)和原发睾丸淋巴瘤(PTL)同样存在这种情况,是潜在的PD-1靶向疾病。


DLBCL中情况如何?


Abstract 196分析200DLBCL患者,其中16例(8%)存在9p24.1扩增,而且肯定表达更高的PD-L1


16例患者存在一些共性:年轻、结外浸润ABC型以及更少的骨髓浸润


中位随访93.1个月,在调整IPI积分后,9p24.1扩增患者有更好的EFSHR=0.232, P=0.049)和更好的OSHR=0.320, P=0.129)。


因此,DLBCL中可能存在8%左右的9p24.1扩增,这些患者通常比较年轻且ABC偏多,预后通常较好,为PD-1抑制剂在这一类患者中使用提供了理论基础。

 

2. CAR-T

JCAR-017用于DLBCL的治疗(Abstract 193),54例患者中76%获得CR/PR51%疗效持续超过3个月。ECOG积分高和CLL/MZL转化型DLBCL的治疗持续时间短(P=0.02),低肿瘤负荷和低炎症状态与较好的安全性和疗效持续时间有关。

 

另,Juliet研究是CTL 019治疗难治复发DLBCL的临床二期研究(Abstract 577),入组147例患者,中位年龄56岁,接受抗肿瘤治疗3轮且47%患者接受自体造血干细胞移植。


99例接受一剂CTL019细胞治疗(中位3.1×1088细胞)的患者,81例随访超过3个月或早期中断治疗,其最佳ORR53.1%CR=39.5%PR=13.6%),3个月时CR=32%PR=6%6个月时CR=30%PR=7%6个月的OS64.5%


有反应患者体内,367天后通过定量PCR仍然可以检测出CTL019


安全性方面,86%的患者出现3/4级不良事件,58%患者出现细胞因子释放综合症(CRS),3例患者在输注后30天内死亡但死于疾病进展,没有患者因为CTL019直接导致死亡,没有CRS或神经系统毒性反应导致死亡。

 

安全性和疗效持久性仍是困扰CAR-T广泛应用的主要问题,从上面两个研究看到,1)治疗前通过疾病状态(比如肿瘤负荷和炎症因子代表的炎症状态)选出适合接受CAR-T治疗的患者;2CTL019细胞的持久性尚可,但仍有一些患者迅速失去了治疗反应,尽管一年后仍然能检出CTL019,但并不代表这些CTL019具有抑制复发保持疗效的作用。

 

3. 其他新的治疗:


  • BTK抑制剂BGB-3111治疗惰性或侵袭性淋巴瘤数据(Abstract 152):62例NHL患者中ORR为58.1%,其中侵袭性NHL为60.9%,惰性NHL为50%,大部分ORR为PR。


  • 来那度胺 Obinutuzumab,联合CHOP治疗DLBCL的临床I/II研究(Abstract 189):入组53例患者(I期=6例,II期=47例),中位年龄62岁,5例双击5例双表达淋巴瘤,21例为non-GCB型。治疗结果,98%患者获得ORR且90%为CR。

    尽管结果不错,但如果G和R没区别,这和R2-CHOP又有什么区别呢?

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