神经科临床病例讨论：腮腺肿大，表皮剥脱，雷击样头痛，发作性失明

自身免疫病合并可逆性脑血管收缩综合征(reversible cerebral vasoconstriction syndromes，RCVS)临床罕见，鉴别困难，若能早期识别则病情可逆，预后良好。本文描述1例SS患者接受大剂量静脉用免疫球蛋白后出现RCVS的诊治过程，旨在总结其l临床和影像学特点，以期提高认识并改善预后。

病历摘要

患者女，43岁。因腮腺肿大4年、气促1年、皮疹9d，于2015年7月入院。2011年起患者出现反复腮腺肿大，口眼干，间断双腕关节游走性肿痛。外院查RF阳性，间断予双氯芬酸钠(扶他林)对症止痛治疗。2014年起出现活动后气促，不能上3层楼，不伴发热、咳嗽、咳痰。实验室检查：白细胞2.44×10^9/L，血红蛋白88g/L，血小板160×10^9/L；尿常规正常；肝功能、肾功能正常。ESR 69 mm/1h；CRP、补体正常。ANA斑点型1:320，抗SSA抗体阳性；RF(-)。心脏超声：估测肺动脉收缩压43mmHg(1mmHg=0.133kPa)。唇腺活检：腺体萎缩，导管扩张，腺体间及导管周围见灶性淋巴细胞浸润。诊断SS，予来氟米特、白芍总苷(帕夫林)等治疗，症状无明显改善。2015年7月18日患者出现低热，外院予头孢克肟、左氧氟沙星输液后1h出现高热，伴全身疼痛、皮肤潮红，双氯芬酸钠可短暂退热。7月22日洗澡后全身出现米粒大小水疱疹，并逐渐融合，仍有高热，间断予洛索洛芬钠片对症退热，为进一步诊治收入病房。

入院查体：生命体征平稳、双侧颧部、颈部、胸前、背部、四肢近端大片充血性皮疹。齿列整齐，无龋齿。四肢关节无肿胀、压痛。肺动脉听诊区未闻及病理性杂音、无亢进分裂。肺清，腹软，双下肢不肿。

辅助检查：血常规：白细胞2.56×10^9/L，中性粒细胞1.73×10^9/L，血红蛋白78g/L，血小板54×10^9/L，网织红细胞3.86％；尿便常规，肝功能、肾功能大致正常。脑钠素398ng/L。感染指标：1, 3β-D葡聚糖试验(G试验)、降钙素原(-)。结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)：(-)。炎症指标：ERS 43mm/1h，IgG 17.25g/L。补体正常。纤维蛋白原1.49g/L，铁蛋白1807ng/ml。复查ANA，斑点型1:320。抗SSA抗体阳性1:4。RF阴性。骨髓涂片:粒细胞:红细胞=2.3:1，可见噬血细胞和吞噬血细胞现象。心脏超声：轻度肺动脉高压40mmHg，中度三尖瓣关闭不全。诊为SS，轻度肺动脉高压，继发嗜血细胞综合征(HLH)。7月23日起予甲泼尼龙80mg/d静脉输液治疗。

病情变化(皮肤)：入院后患者原有皮疹症状加重，胸背部、颈部、双上肢对称性大片脱落褐色斑片，可见多发透明薄壁水疱，局部可见表皮剥脱，尼氏征阳性。皮肤科会诊：考虑中毒性表皮坏死松解症(TEN)，建议静脉用免疫球蛋白(IVIG，40g/d，5d)，患者皮疹逐渐好转，2周后皮肤恢复正常(图1)。

病情变化(神经系统、眼部)：7月26日(应用IVIG第3日)患者诉阵发性头痛，为枕部雷击样剧痛；之后间断出现右颞侧、左鼻侧视野缺损、发作性双眼视力下降。腰椎穿刺：脑脊液压力120mmH2O(1mmH2O=0.098kPa)，常规、生化检查均在正常范围，病原学阴性。头颅MRI：右侧额叶、双侧顶枕部及小脑半球脑沟异常信号，伴皮层肿胀及异常信号。头磁共振血管成像(MRA)：双侧大脑前动脉、中动脉、后动脉多发串珠样狭窄，管腔不规整。眼底:动静脉比(A:V)=2:3，未见视网膜苍白、缺血、水肿，未见樱桃红斑，考虑中枢受累所示视力下降可能性大，不除外血管炎中枢受累可能。先予甲泼尼龙冲击(1g，3d)，并予鞘内注射治疗(甲氨蝶呤10mg和地塞米松10mg，2次)。但患者症状加重，雷击样头痛发作频繁，双目失明。神经科会诊考虑为一类少见疾病——RCVS。经尼莫地平静脉泵入治疗后，患者头痛未再发，双眼视野及视力逐渐恢复。原发病方面将激素规律减量，羟氯喹口服。患者病情好转于9月1日出院。出院诊断：SS，继发HLH，肺动脉高压；TEN；RCVS。

随诊：11月27日患者复诊，头痛症状完全消失，视力恢复正常，视野基本恢复。复查头颅核磁提示右顶叶遗留少许病灶，经颅多普勒超声(TCD)、MRA均提示颅内动脉完全恢复正常。见图2。

临床分析

杨华夏医师(风湿免疫科)：患者为中年女性，多系统受累。病情进展迅速，变化急骤。诊治经过可分为3个阶段。第1阶段：主要为SS原发病表现：口眼干、腮腺肿大、抗SSA抗体阳性，唇腺提示灶性淋巴细胞浸润；活动耐量下降、心脏超声提示轻度肺动脉高压。故诊断SS，继发肺动脉高压明确。因为缺少SLE特异性抗体及特异性靶器官损害，故SLE诊断证据不充分。患者有发热、全血细胞减少、铁蛋白升高、纤维蛋白原下降、骨髓可见噬血现象，符合HLH诊断标准中的5条，考虑继发HLH。第2阶段：主要为皮肤表现，患者发病前有抗生素及NSAIDs使用史，之后出现皮肤黏膜红疹、水疱、全身表皮大面积剥脱，尼氏征阳性。TEN诊断明确，经大剂量激素、免疫球蛋白治疗后痊愈。第3阶段：神经、眼部症状：雷击样头痛、发作性双眼失明和同向偏盲：病变位置定位于中枢，病变性质考虑RCVS。RCVS临床并不常见，症状较重，但若早期识别则病情可逆。自身免疫病合并RCVS国内尚无文献报道，值得各专科协作，讨论分析。

王凤丹医师(放射科)：患者影像学特点：①多个脑叶受累，皮层及皮层下白质均有受累；②病灶变化速度快，具有可逆性；③局灶性蛛网膜下腔出血，局限于顶叶脑沟内；④颅内血管受累广泛，与一般缺血性疾病不同。鉴别诊断主要为RCVS和可逆性后部脑白质病综合征(PRES)。这两类疾病在影像学的主要鉴别点是颅内血管的范围，该患者血管及脑实质受累范围更广泛，更倾向于RCVS。

曾跃平医师(皮肤科)：结合患者用药史、皮损形态、受累范围、受累部位，考虑TEN。TEN需鉴别药物诱发和免疫病皮肤表现。患者皮疹加重前有NSAIDs药物使用史；自身免疫病出现TEN样皮损多为SLE所致，如TEN样红斑狼疮。患者诊断不考虑SLE。故患者TEN倾向于药疹。TEN治疗上，静脉使用人免疫球蛋白对TEN证据明确，大剂量糖皮质激素证据稍弱且容易合并感染。

彭斌医师(神经内科)：患者神经系统表现为剧烈的雷击样头痛，有免疫病基础，病因初步考虑：①免疫病相关血管炎；②PRES；③颅内静脉血栓形成；④高血压脑病等。患者磁共振静脉成像(MRV)正常，静脉血栓形成可排除；发病时血压不高，故高血压脑病可排除。免疫病血管炎方面，患者经激素冲击和鞘内注射症状无缓解，且脑脊液大致正常，为不支持点。PRES一般表现为对称性顶枕部白质受累，最初认为与高血压脑病关联，但随着对PRES认识加深，无高血压患者也可出现PRES，如免疫病患者很用免疫抑制剂(尤其是环孢素、他克莫司)后出现。本例患者需考虑PRES，但患者的病变部位以单侧为主，与典型PRES不太相符。患者MRA提示串珠样狭窄，从病变范围及特点上更倾向于RCVS。该患者有SS基础病，曾使用冲击剂量丙种球蛋白，头痛发作与丙种球蛋白使用有时间上关联，存在诸多RCVS诱发因素，是RCVS诊断的支持点。RCVS治疗上首先要求血压控制在正常水平，钙离子拮抗剂(CCB)是一种可选药物，如尼莫地平对于缓解血管痉挛效果较好，但要注意避免降压过大引起灌注不足。PRES和RCVS可能存在共同发病机制，鉴别主要依据临床表现。

姜洋医师(眼科)：双眼失明、偏盲为眼科急症若短期不及时治疗，可能导致视网膜功能的永久丧失。定位诊断需鉴别：视网膜血管、视神经及视交叉后中枢病变。定性诊断考虑：视网膜膜动脉栓塞、血栓形成、自身免疫病血管炎及血管痉挛。该患者为双眼黑朦、同侧偏盲，定位于中枢；症状为发作性，考虑血管痉挛可能。患者经尼莫地平泵入视力基本恢复．亦进一步证实RCVS所致失明。RCVS合并眼科问题临床罕见，北京协和医院为首例。患者随诊视野遗留少许偏盲，可能与枕叶遗留病灶有关，可能非完全可逆。

韩潇医师(血液科)：患者病初曾有全血细胞凋少，依据2004年国际组织细胞协会公布的HLH诊断标准，HLH诊断明确。HLH分类上可分为原发和继发，原发性一般认为家族性；继发性常见于感染、恶性肿瘤、自身免疫病。单核细胞活化综合征(MAS)为HLH的一个亚类，特指继发于免疫病的HLH。HLH的中枢系统表现，异质性强，HLH也可出现PRES，该患者更倾向于RCVS，尚无RCVS合并HLH的报道，本例患者结合其f临床特点，RCVS用IVIG相关来解释更为合理。

讨论

RCVS是是一组以剧烈头痛(典型者为雷击样头痛)为特征性临床表现，伴或不伴有局灶性神经功能缺损或癫痫发作的临床综合征，其病理基础是大脑动脉的可逆性收缩。自身免疫病合并RCVS临床罕见，迄今国内尚无自身免疫病合并RCVS的文献报道，国外仅有3例病案报道。其中1例为SLE患者在使用环磷酰胺之后出现剧烈头痛，考虑药物诱发RCVS可能，停用之后症状缓解。1例为SLE合并APS，RCVS可能与抗磷脂抗体相关。1例为吉兰-巴雷综合征患者在使用大剂量免疫球蛋白之后出现RCVS。鉴于本例患者RCVS与IVIG的使用时间关联密切，并临床除外其他可能诱因，故考虑该患者是在SS原发病背景的基础上使用IVIG后诱发RCVS，免疫病的基础和IVIG的诱因均有可能导致RCVS发病。单纯IVIG药物诱发RCVS的病例，国内外尚无文献报道，但仍有待进一步研究证实。

国际头痛学会于2007年制定的RCVS诊断标准为：①急性的剧烈头痛(通常是雷击样疼痛)伴或不伴局灶性神经功能缺损或癫痫发作；②单项病程，发病后1个月没有新的症状；③血管造影(MRA/CTA血管成像)]或数字减影血管造影(DSA)证实的脑动脉节段性收缩；④除外由动脉瘤破裂引的蛛网膜下腔出血；⑤正常或接近正常的脑脊液(蛋白<1g><15×10^3>。RCVS常见诱因：包括药物、肿瘤、创伤、手术、偏头痛、产前子痫等。常见药物包括抗抑郁药、静脉丙种球蛋白、免疫抑制剂、减肥类药物、NSAIDs、乙醇、毒品等。RCVS的治疗：①祛除可能诱因；②缓解血管痉挛：钙离子拮抗剂类药物如尼莫地平对于缓解血管痉挛效果明显，急性期可予静脉尼莫地平之后过渡为口服治疗。RCVS的预后：该疾病的可逆性非短期内可逆，一般12周后恢复，若血管痉挛时间较长则可能导致脑实质永久性病变。RCVS合并眼科表现临床少见，该患者颅内血管痉挛范围广泛，枕叶病变可以解释视力改变。

TEN是一类皮科急重症，致死率高，典型皮损特点为为烫伤样外观，表现为水疱、红斑、表皮剥脱，多有口腔和眼部的黏膜受累。该病需与Steven Johnson综合征(SJS)鉴别，若表皮剥脱面积小于全身表皮面积10％为SJS，>10％为TEN或者两者重叠。TEN诱因多为药物诱发，常见药物包括别嘌醇、卡马西平和NSAIDs。自身免疫病亦可以合并TEN样皮损，如TEN样红斑狼疮，多有抗SSA抗体阳性，为原发病活动表现。但免疫病患者使用多种药物，常常无法区分是SLE或是药物导致的皮损蚓。本例患者的皮损用药物引起的TEN解释较为妥当。经IVIG治疗和大剂量激素治疗，2周之后皮疹完全恢复。但IVIG可能为患者之后出现RCVS的最可能诱因。

综合以上，本例患者同时出现皮肤科、神经内科、眼科临床急重症：经多科积极协作诊治，成功救治。通过此例患者，可进一步加深对自身免疫病合并RCVS和TEN的认识，以期提高临床诊治水平。

中华风湿病学杂志  2016年5月第20卷第5期

作者：中国医学科学院北京协和医院风湿免疫科（杨华夏 林伟锋 边赛男 吴庆军 赵岩 曾小峰） 皮肤科（曾跃平） 神经内科（彭斌）