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PPI制剂,你真的会用么?

2017-01-03  Stefenhua...

PPI制剂,你真的会用么?

PPI怎么用?

来源:医学界消化频道

作者:郑州人民医院 吕勋

一、目前常见的PPI制剂

自从第一个质子泵抑制剂奥美拉唑于1987年在瑞典上市后,兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑也相继研发并应用于临床。这一大类药物因可以通过与胃内H+-K+-ATP酶共价结合从而抑制质子泵分泌胃酸。这与作用于某一受体的阻断药不同,它能完全抑制基础胃酸分泌及乙酰胆碱、胃泌素及食物刺激等因素引起的胃酸分泌,可造成完全无酸状态,且由于这一作用的不可逆性及H+-K+-ATP酶再生速度慢等原因,PPI的抑酸作用可持续24 h以上,所以它们是目前抑酸作用最强且更持久的抑酸药,是目前临床上应用治疗酸相关疾病的主要药物。

PPI制剂,你真的会用么?

二、快代谢者与慢代谢者

目前所有的PPI制剂均在肝脏中代谢成为无活性代谢物,催化PPI代谢的酶主要为肝脏细胞色素P450酶系的CYP2C19,其次是CYP3A4。不同的PPI经两种酶的代谢比例不同,CYP2C19途径代谢速率快,药物清除也快,而CYP3A4途径代谢速率慢,药物清除也慢。而且,CYP2C19的活性具有显著的遗传多态性,即部分个体缺乏该酶的活性,因此PPI的代谢较慢,成为“慢代谢者”,这些人能长时间维持较高的血药浓度,在我国,大约有15%的人属于慢代谢型;具有CYP2C19活性的则称为“快代谢者”,这些人口服PPI后,可以很快被清除。因此,PPI对CYP2C19的依赖性越低,血药浓度更趋一致,则不同个体间的差异就越小,临床疗效就更加稳定。

PPI制剂,你真的会用么?

三、五种PPI制剂各自的特点

1、奥美拉唑:为最早出现的PPI制剂,自1988年研制成功并上市以来,就开始替代H2受体阻断剂成为治疗消化性溃疡的主要药物,并曾于1998、1999和2000年连续3年成为全球畅销药之冠,是20世纪消化系统用药中的一个里程碑产品。它能特异性地作用于胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上,即胃壁细胞质子泵H+-K+-ATP酶所在部位,抑制壁细胞泌酸的最后步骤,使壁细胞内的H+不能转运到胃腔中去,以至胃液中胃酸量大为减少,对各种刺激因素引起的胃酸分泌均有很强的抑制作用。被人体吸收之后主要通过肝脏的CYP2C19和CYP3A4途径进行代谢,因而可以与具有相同代谢途径的药物发生相互作用。

2、兰索拉唑:兰索拉唑与奥美拉唑的代谢机制基本相同,也是主要通过CYP2C19和CYP3A4途径进行代谢,因此主要经这两种酶之一代谢的药物也同样可以与兰索拉唑发生药物间的相互作用。然而在目前常用的五种PPI制剂中,只有兰索拉唑的剂型中包含口崩片,兰索拉唑口崩片可以在唾液快速溶解或者在口腔中快速崩解,对于儿童、吞咽困难和不能配合用药的患者来说,无疑是一个好的选择。

3、泮托拉唑:泮托拉唑与奥美拉唑和兰索拉唑有所不同,其在代谢过程中有一个转硫基作用从而对CYP450依赖性酶的亲和力低,虽然它也通过CYP2C19代谢,但是泮托拉唑还具有独特的硫酸化II相代谢途径,当有其他药物在I相代谢时,它可通过II相途径代谢,从而不易发生药物代谢酶系的竞争性作用,减少了体内药物间的相互作用。

4、雷贝拉唑:在所有5中PPI制剂中,只有雷贝拉唑通过肝内的非酶代谢途径,即不通过细胞色素P450代谢,而是通过与葡萄糖醛酸结合形成醚醛酸后由尿排泄。由于整个药物代谢过程基本不受CYP450酶系统多态性及其他药物对酶活性的影响,所以药效发挥无明显个体差异,可以为患者提供更确切、更平稳的疗效。并且由于是通过非酶代谢途径,所以不诱导酶的产生,不易发生耐药性。

5、埃索美拉唑:奥美拉唑大部分由CYP2C19代谢,而作为奥美拉唑左旋异构体的埃索美拉唑,则更多的由CYP3A4代谢,对于CYP2C19的依赖性小,所以代谢速率慢,个体间的差异也更小,不但使得其在血浆中活性药物浓度高而持久,而且保证了其临床疗效更加稳定。并且由于通过CYP3A4代谢,与通过CYP2C19代谢的药物之间互相影响小,相对于其他的PPI制剂来说更加的高效、持久、安全。当其他抑酸药治疗效果不佳时,可以更换为埃索美拉唑治疗。

四、学以致用

氯吡格雷是常用的抗血栓药物,广泛用于心脑血管疾病的治疗和预防。而对于抗血小板药物来说,出血是其不可回避的风险,所以我们常将其与PPI制剂联合应用,来降低其不良反应的发生。由于奥美拉唑和氯吡格雷均通过细胞色素CYP450(CYP2C19)酶在肝脏代谢,二者存在竞争性抑制,其与氯吡格雷联合应用,会导致氯吡格雷的活性代谢产物减少,使其抗血小板作用减弱,造成心血管不良事件发生率增加。因此,我们选用非酶代谢的雷贝拉唑与氯吡格雷联合应用,才是明智的选择。

五、需要注意的问题

1、胃肠道营养物质吸收异常:由于胃酸分泌受抑制,一些靠胃酸激活的消化酶如胃蛋白酶活性降低。一些营养物质如维生素C、铁、镁、钙等吸收减少,导致相应营养物质不足。

2、感染风险:众所周知,胃酸在体内是杀灭食物中细菌的最后一道防线,除幽门螺杆菌外,多数细菌无法适应胃内酸性环境。PPI可减少胃酸分泌,延长胃排空时间,增加细菌进入机体的机会,增加消化道以及全身感染的发生率,尤其是大剂量长期使用的患者。

3、肿瘤风险:PPI可减弱胃窦D细胞分泌生长抑素,促进G细胞分泌胃泌素,致高胃泌素血症。胃泌素对正常黏膜组织和肿瘤组织均具有促生长、促分裂及营养作用,可能与胃黏膜增生、消化道息肉、肿瘤等黏膜病变的发生相关。

PPI制剂,你真的会用么?

PPI作为酸相关疾病的一线治疗药物,其远期不良反应越来越受到关注,尤其是髋骨骨折、难辨梭状芽孢杆菌感染(CDI)相关性腹泻等,对患者危害较大。因此,临床上应加以重视,严格把握PPI适应证,并尽可能减少用量及时间。

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