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临床实践的发展往往伴随着药学研究的不断深入，质子泵抑制剂（PPI）自问世以来，迅速获得了临床的认可，为酸相关疾病的治疗开创了新的局面。面对种类繁多的PPI制剂，怎样做到正确地选择合适的药物，就成为了临床医师及临床药师首先要面对的问题之一。 PPI临床疗效无明显差异 首先， 从适应证来看。我们目前常用的5种PPI都包含有用于治疗消化性溃疡、胃食管反流、卓艾综合征等酸相关性疾病的适应证。从临床疗效、复发率上看，5个药物之间并没有显著性差异，只是在服用剂量上有所不同。另外，也有人指出， 在某些症状的控制上，5种药物之间互有优劣。例如有报道称，在短期缓解疼痛方面，兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑优于奥美拉唑。在维持胃内pH值＞4的时间，雷贝拉唑、埃索美拉唑作用时间更长。但总体来说，并不会对病症疗效的差异产生影响。 其次，从特殊用药人群来看。PPI在特殊人群中的使用差异并不大，虽然不同的人群中，其药代学的参数会有所不同，但并不会对具体的用药产生明显影响。比如说在老年人中，奥美拉唑的生物利用度有所升高，消除速率减慢； 兰索拉唑的半衰期延长50%～100%达到1.9～2.9小时；雷贝拉唑的Cmax升高60%；埃索美拉唑的Cmax升高18%，但这样的一些变化对老年人来说并不需要调整剂量。肾功能衰竭或轻、中度肝功能不全的患者也不需要调整剂量，只是严重肝硬化的患者因其半衰期及AUC的变化显著，要注意剂量的调整。此外，虽然根据美国FDA妊娠期用药安全性分级的数据来看，除了奥美拉唑是C级外，其他4种PPI都是B级。但对于妊娠期及哺乳期女性来说PPI还是需要慎用。儿童中的数据尚不全面，如需使用要根据儿童的体质量来区分具体用药量， 如奥美拉唑在＜20 kg儿童中为1 0mg，＞20 kg为20 mg。 因此在临床用药过程中，如不考虑药物不良反应、药物间相互作用、个体敏感性差异等因素， 单独使用PPI在治疗酸相关疾病中，不需要过多的顾虑药物的选择，对于多数患者来说，使用哪种药物在疗效上并无明显区别。当然，上市较晚的PPI如泮托拉唑、埃索美拉唑对比奥美拉唑等在药效的发挥、持续时间 等方面更具优势，表现在临床应用中，就是单次服药的抑酸时间更长、效果更好。对于依从性较差的患者可以优先选择。但仍要强调在疗效上不会有显著性差异。 使用PPI较为安全 经过二十多年的全世界范围的使用，PPI的安全性应该说已经得到了很好的验证。整体来看，这是一种比较安全的药物。但PPI强效长时间抑酸，理论上讲，可能会出现因胃内pH值持续较高而导致不良后果。比如：胃泌素与肠化生样细胞增生、高胃泌素血症、低氯血症和细菌过度繁殖、营养物吸收等。在早些年，关于长期应用PPI致癌的问题曾经引发广泛关注，虽然在动物实验中证实了这个问题，但是到目前为止相关的案例报道极少，只有少数的个案报道中疑似因PPI导致胃癌的发生。因此关于这个问题目前仍有争议。 近几年，关于PPI引发骨质疏松的问题获得了更多的关注。PPI的长期使用会抑制机体对钙的吸收，从而干扰骨代谢，导致骨质疏松或骨折，对老年患者尤其明显。这可能与PPI改变胃内酸环境及抑制破骨细胞活性有关。相应的，除了对钙吸收的影响外，还会对各种维生素、微量元素等的吸收造成影响。长期服用PPI还可对肠道菌群造成影响，可致肠道双歧杆菌属及乳酸杆菌属数量明显下降，使肠道生物屏障受损，增加了肠源性感染风险。另外，胃内pH值升高造成胃内细菌过度生长，带菌的胃液反流会继发性地造成咽部细菌定植，同时喉部和肺内腺体表面的H+/K+-ATP 酶被PPI抑制， 降低呼吸道局部的非特异性免疫力，最终增加肺部感染风险。此外，一些罕见的不良反应，如长期使用PPI会造成肾损害，主要表现为血肌酐升高、血尿、蛋白尿和尿闭等。近些年偶有引起急性间质性肾炎的报道。这与PPI主要从尿排出，其代谢物影响肾脏的排泄功能有关。另外，PPI引发的亚急性肌炎也偶有报道。 总之，随着PPI的广泛使用，关于它的不良反应也更多的被发现。目前来看，主要有肝肾损害，消化系统、血液系统损害， 过敏反应， 视觉损害，引起各类肌病和对神经、内分泌系统的影响。其中，奥美拉唑的不良反应最多， 相对来说新一代的PPI其发生不良反应的几率较小。这些不良反应多数会出现在用药的早期，且多能耐受或者停药后即好。因此整体来看，PPI仍是一种较为安全的药物。 与其他药物的相互作用是其主要差异所在 前面我们简单的分析了PPI在不同患者中的使用，从疗效看差异不大。那么是不是说5种PPI之间就没有差异了呢？当然不是，就笔者看来，通常情况下，PPI的区别主要不是体现在疗效、适应证上，而是在于其与其他药物联用时的区别上。 PPI可与多种药物发生相互作用，但是具有明显临床意义的较少。其作用机制分为两类：一是改变胃内酸环境导致的药物吸收的影响。二是因其通过细胞色素P450酶系代谢引发的相互作用。前者对于一些弱酸或弱碱性药物的影响较为明显。如四环素、氯霉素、多潘立酮等弱碱性药物其吸收减少；地西泮、阿司匹林等弱酸性药物吸收增加。一些金属离子制剂如硫糖铝、铋盐、铁剂等的吸收都会减少。此外，由于酸环境的改变，可能会对缓控释制剂的释放造成影响。因此在与这类药物联用时，要注意优先主要病症用药，并视情况尽量间隔使用时间。 药物代谢方面， 因为PPI主要通过CYP2C19及CYP3A4代谢。因此相关药物的代谢都会受到影响。一些CYP2C19及CYP3A4的诱导剂和抑制剂，如利福平、地西泮、胺碘酮、大环内酯类药物等在联合使用时都要注意剂量的调整或者监测相关血药浓度。近些年来被广泛关注的氯吡格雷与PPI的相互作用也属于这种问题。 值得一提的是，泮托拉唑除了P450酶系的Ⅰ相代谢途径外，还有独特的硫酸化Ⅱ相代谢旁路，当有其他药物在Ⅰ相代谢时，它可通过Ⅱ相旁路代谢，从而不易与其他药物发生代谢酶系的竞争作用，减少了体内药物间的相互作用。而雷贝拉唑是一种非酶代谢的PPI，有报道其与茶碱、华法林、苯妥英等药物合用时无相互作用，但是其主要代谢产物雷贝拉唑硫醚对CYP2C19 具较强的抑制效力，这也是我们在用药时需要注意到的问题。基于以上理论，在遇到代谢方面发生相互作用几率大的药物时，我们可以优先选择泮托拉唑及雷贝拉唑。 除此之外， 由于P P I 的输液制剂pH值为9.5～11，因此在与一些偏酸性注射剂如酚磺乙胺合理使用时，要注意冲管。口服剂型中， 例如硫糖铝、蒙脱石散等药物也会降低PPI的吸收，使生物利用度降低。
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