PPIs与其他药物相互作用：要点梳理与案例分析

药物相互作用是指同时或相继使用两种或两种以上药物时，由于药物之间的相互影响而导致其中一种或几种药物作用的强弱、持续时间甚至性质发生不同程度改变的现象。临床上联合用药的种类与不良反应发生率呈正相关，但在许多情况下，联合用药又是患者病情所需。临床药师应理清思路，灵活运用相关药学知识，从品种繁多的合并用药中及时发现并处理潜在的药物相互作用。本文将临床药师在临床过程中对患者实施的药学监护予以介绍，以期为广大临床药师在药物相互作用监护中提供新思路。

1 PPIs与其他药物发生相互作用的机制

第一，由于质子泵抑制剂（PPIs）显著抑制胃酸分泌，改变胃内pH值，从而可能改变药物吸收速率或吸收量，特别影响酸性药物。如奥美拉唑和泮托拉唑可使地高辛吸收增加10%，使硝苯地平吸收增加26%和7%。奥美拉唑、兰索拉唑使多潘立酮吸收减少^[1]。

第二，PPIs主要经细胞色素P450酶系CYP2C19和CYP3A4代谢。因此，CYP2C19和CYP3A4的底物、诱导剂和抑制剂均可能与PPIs发生明显的相互作用。

肝药酶诱导剂利福平类抗生素易使PPIs的疗效降低。

CYP2C19抑制剂如苯环丙胺、地西泮、胺碘酮和CYP3A4抑制剂如大环内酯类抗生素、咪唑类抗真菌药等均可增加PPIs的血药浓度和不良反应发生率^[1]。

PPIs可增加某些药物的血浓度、使其半衰期延长，药效增强。这些药物包括：他汀类、苯二氮卓类、双香豆素、苯妥英钠、硝苯地平、丙咪嗪、西酞普兰、氯米帕明、茶碱、咖啡因、西沙必利、氯氮平、他克莫司、克拉霉素、华法林^[1]。曾有多例PPIs与他汀类药物联用导致后者体内浓度升高发生横纹肌溶解不良反应的报道^[2]。

奥美拉唑与氟西泮合用，可使前者的Cmax增大2-3倍^[3]。

PPIs与免疫抑制剂合用可显著增加后者的血中浓度^[4]。

根除幽门螺杆菌感染的治疗方案中，克拉霉素可显著增加奥美拉唑的血浓度，但对泮托拉唑的血浓度并无显著影响^[5]。

PPIs通过抑制CYP2C9而增强华法林的药效，临床指南建议对同时使用华法林及质子泵抑制剂的患者应严密监测INR^[6-7]。

PPIs抑制泼尼松、氯吡格雷等药物活性代谢产物转化，使其药效降低。有研究证实奥美拉唑能明显减弱氯吡格雷抗血小板活性^[8-9]。欧洲共同体药物评审委员会（EMEA）和FDA已提出警告，使用氯吡格雷的患者应慎用奥美拉唑和艾司奥美拉唑^[1]。

此外，甲氨蝶呤的肾脏清除具有氢离子依赖性，与PPIs合用可影响其排泄^[10]。

抗酸药硫糖铝、氢氧化铝、碳酸氢钠、氢化镁等需在胃酸条件下发挥作用，与PPIs合用具有药效拮抗作用。

胃黏膜保护剂铋剂与PPIs合用具有药效拮抗作用^[1]。

2 不同PPIs与其他药物发生相互作用的概率差异

由于各种PPIs药物的代谢依赖CYP2C19和CYP3A4的程度不同，故不同PPIs与其他药物发生相互作用的概率差异很大。

奥美拉唑与其他药物相互作用发生率最高^[1]。艾司奥美拉唑为奥美拉唑的单一异构体（S-奥美拉唑），其代谢与奥美拉唑相似，但对CYP2C19的依赖性下降，而经CYP3A4代谢的比例增加（27%）^[1]。兰索拉唑首先经CYP3A4代谢，其后仍需CYP2C19介导。艾普拉唑的主要代谢酶是CYP3A4，而CYP2C19并不参与其代谢，与那些依赖CYP2C19代谢的药物合用不会对后者的代谢产生影响^[1]。雷贝拉唑主要经还原消除且无需代谢酶介导^[11]，一般不对肝药酶产生影响而干扰其他药物的代谢。泮托拉唑虽然也通过CYP2C19和CYP3A4代谢，但与CYP2C19和CYP3A4的亲和力低，且存在转硫基的Ⅱ相代谢途径，当有其他药物通过Ⅰ相代谢时，泮托拉唑通过Ⅱ相途径代谢，避免了药物相互作用。因此，泮托拉唑与经细胞色素P450酶系代谢的其他药物间的相互作用少，与多种药物合用，未发现具有临床意义的相互作用^[1]。

临床药师应根据患者具体情况评估PPIs与其他药物相互作用引起的用药风险，必要时提醒医师进行药物剂量调整，甚至换用其他更合适的药物，以发挥临床药师的专业优势，更好地协助医师制定治疗方案。

3 病史及诊疗经过

患者，女性，60岁。因“间断腹胀、恶心3周，加重伴腹痛4天”入院。

患者3周前无明显诱因出现腹胀，有自主排气和排便，伴反酸、恶心，进食后明显，呕吐多次，均为胃内容物，严重时进食即吐。4天前出现腹痛，以脐周疼痛为主，进食即吐，乏力，稍感气短。

既往有支气管哮喘病史19年，间断使用沙丁胺醇、地塞米松等药物治疗，否认高血压心脏病、糖尿病等病史。患者对甲强龙、头孢地尼过敏，否认家族遗传病史。

入院查体：体温36.4 ℃，脉搏116 次/分，呼吸20次/分，血压136/85 mmHg。颜面部和双眼睑水肿，上腹部、脐周有压痛。入院诊断：急性胃炎。

入院后给予静脉滴注注射用艾司奥美拉唑（40 mg，bid，6月27日～7月8日）；口服多潘立酮（10 mg，tid，6月27日～7月4日）。

6月27日心电图示：窦性心动过速，频发室性早搏，心电图不正常，左室劳损。心脏彩超示：心率123次/分，示波下心律不齐；加用盐酸曲美他嗪片（20 mg，tid，6月28日～7月15日）。

7月1日甲状腺功能示：游离T3 29.51 pmol·L^-1、游离T4 83.10 pmol·L^-1、总T3 6.96 nmol·L^-1、总T4 196.80 nmol·L^-1、促甲状腺素<0.01 μIU·mL^-1、甲状腺过氧化物酶抗体 508.40 IU·mL^-1。全消化道钡透示：胃炎改变，十二指肠憩。患者甲功不正常，追问病史既往有弥漫性毒性甲状腺肿（Graves病），未治疗。修正诊断：Graves病。加用甲巯咪唑（10 mg，tid，7月1日～7月15日）。

7月4日间断气短喘息，呼吸科会诊考虑“支气管哮喘急性发作（难治型）”，加用丙酸氟替卡松吸入气雾剂（1吸/次，bid，7月4日～7月15日）；将促动力药换为枸橼酸莫沙必利片（5 mg，tid，7月4日～7月15日）。

7月8日皮质醇示：164.10 nmol·L^-1，促肾上皮质激素示：ACTH 51.7 pg·mL^-1；加用醋酸泼尼松片（30 mg，qd，服用1月后减量，7月8日～7月15日）治疗甲状腺相关性眼病。

临床药师提醒：强效肝药酶抑制剂艾司奥美拉唑可抑制前体药物泼尼松的活化，降低泼尼松的作用，影响患者病情改善，建议更换为泮托拉唑。医师采纳建议，于7月9日将艾司奥美拉唑更换为泮托拉唑（40 mg，bid）。

7月11日患者情绪烦躁、精神差、夜间睡眠差，精神心理科会诊考虑“焦虑状态”，加用盐酸舍曲林片（50 mg，qd，7月11日～7月15日）；劳拉西泮片（0.5 mg，qd，7月11日～7月15日）。

病情好转后于7月15日出院。出院诊断：Graves病、浸润性突眼、甲状腺瘤囊性病变。

药物相互作用分析

4.1 艾司奥美拉唑与泼尼松的相互作用

泼尼松为无活性的前体药物，需要经肝脏代谢将11位酮基还原为11位羟基后，活化成氢化泼尼松或氢化可的松才具有抗炎、抗过敏、抗风湿和免疫抑制作用。

一方面，艾司奥美拉唑对肝药酶的抑制较泮托拉唑强^[12]，通过抑制前体药物的活化而降低泼尼松的作用^[1]。

另一方面，泼尼松与艾司奥美拉唑均为CYP3A4酶的底物^[13-14]，二者产生底物间竞争，使泼尼松活化受到影响，而降低了其药理作用。

为避免艾司奥美拉唑及泼尼松药物相互作用降低泼尼松药效的发生，临床药师建议医师将艾司奥美拉唑换为泮托拉唑。

4.2 艾司奥美拉唑与促动力药（多潘立酮及莫沙必利）的相互作用  

多潘立酮和莫沙必利均主要经CYP3A4酶代谢。艾司奥美拉唑部分通过CYP3A4酶代谢，但泮托拉唑与CYP2C19和CYP3A4这两种酶的亲和力低。

临床药师建议医师将艾司奥美拉唑换为泮托拉唑，避免了同时使用艾司奥美拉唑与促动力药引起的同一个代谢酶的底物间的竞争而对药物代谢的影响。

4.3 艾司奥美拉唑与劳拉西泮的相互作用  

艾司奥美拉唑通过抑制CYP2C19使同样经过此酶代谢的苯二氮卓类药物清除率下降^[13]，艾司奥美拉唑与劳拉西泮合用应适当减少后者用量^[15]。有文献报道服用劳拉西泮期间服用奥美拉唑可致步态紊乱^[16]。而泮托拉唑与苯二氮卓类无相互作用^[1][17]。

患者加用劳拉西泮前，临床药师已建议医师将艾司奥美拉唑换为泮托拉唑，避免了艾司奥美拉唑与劳拉西泮的药物相互作用。

对患者进行用药教育，避免潜在的药物相互作用

葡萄柚汁中的活性物质可选择性抑制肠壁组织上的CYP3A4而减少一些药物的首过效应，使它们的药时曲线下面积（AUC）或峰浓度（Cmax)成倍增加。所以，凡服用经CYP3A4代谢的药物的患者，应慎饮葡萄柚汁，甚至对葡萄柚以及用它制成的蜜饯等食品也应提高警惕^[8]。

患者在治疗期间服用的醋酸泼尼松、枸橼酸莫沙必利、劳拉西泮均经CYP3A4代谢，临床药师告知患者在用药期间避免服用葡萄柚汁。

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