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旧药焕发新光彩：论二甲双胍降糖以外的获益 包玉倩 中华糖尿病杂志, 2016,08(11): 649-652.  一、心血管保护 证明二甲双胍心血管保护效益的是具有里程碑意义的UKPDS研究。自1977年开始至1997年结束，发现在超重／肥胖的2型糖尿病患者中，二甲双胍强化治疗组比传统治疗组糖化血红蛋白（HbA1c）降低0.6%，糖尿病相关终点事件下降32%，糖尿病相关死亡危险下降42%，心肌梗死危险下降39%，全因死亡下降36%；与磺脲类药物或胰岛素强化治疗组相比，二甲双胍治疗组显著降低糖尿病相关终点事件、全因死亡及卒中风险[1]。当主要研究结束后，又进行了10年的后续随访，结果表明既往接受二甲双胍治疗的人群糖尿病相关终点事件、心肌梗死、所有原因死亡风险均显著降低[2]，提示其对患者的远期心血管并发症仍有保护作用，存在代谢记忆效应。基础研究表明，二甲双胍的心血管保护作用主要是通过腺苷酸活化的蛋白激酶-内皮一氧化氮合酶（adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase-endothelial nitric oxide synthase，AMPK-eNOS ）通路实现的。AMPK是调节人体能量代谢重要的蛋白激酶，在心肌缺血时磷酸化可增加葡萄糖摄取，促进糖酵解，抑制心肌细胞凋亡；其下游的一氧化氮（NO）具有抑制血小板聚集、舒张血管、抑制平滑肌细胞增生等作用。Davis等[3]在培养的牛主动脉内皮细胞实验中，发现二甲双胍通过增加eNOS在丝氨酸1179位点的磷酸化，促进其与热休克蛋白90的结合，激活eNOS并释放NO，减少黏附分子过表达和内皮细胞凋亡。Gundewar等[4]用二甲双胍治疗左冠状动脉短暂或永久闭塞的小鼠，发现二甲双胍可显著增强缺血／再灌注引起的AMPK和eNOS磷酸化，减轻心肌损伤，改善小鼠左心室功能及总生存率。此外，他们还观察到二甲双胍可明显改善心肌细胞线粒体呼吸和ATP合成。其次，二甲双胍还可通过转化生长因子(TGF)-β 1-Smad3信号转导通路抑制心肌细胞纤维化，延缓心脏重构进程。Xiao等[5]研究发现，二甲双胍抑制C57BL/6雄性小鼠心脏中压力负荷引起的TGF-β1生成，抑制TGF-β1下游Smad3磷酸化、核转运及Smad3转录活性，减少培养的成年小鼠心脏成纤维细胞中TGF-β1-Smad3通路诱导的胶原蛋白合成，抑制心肌细胞纤维化，减轻心脏重构。 二、减重与改善非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD ） 肥胖尤其是中心型肥胖是代谢综合征的重要组分。美国糖尿病预防项目（Diabetes Prevention Program ，DPP）显示，接受二甲双胍干预的糖耐量异常人群，体重减轻、腰围减小的幅度均明显优于安慰剂组；主要研究结束后继续接受二甲双胍治疗的人群，其减重效果可维持至随访10年后，减重疗效与服用二甲双胍依从性正相关[6]。He等[7]开展的随机、双盲、安慰剂对照试验显示，360名非糖尿病肥胖者分别服用二甲双胍（0.5 g/d ）或安慰剂治疗24周后，与安慰剂组相比，二甲双胍组除了体重、体质指数（BMI ）、腰围等简单参数明显下降外，CT证实其腹内脂肪面积也显著减少（-5.4 cm2 ，P=0.028）。另一项随机、双盲、交叉试验证实在儿童和青少年中二甲双胍也具有减重作用[8]。英国一项随机对照试验显示，在中重度肥胖的非糖尿病妊娠妇女中，与安慰剂组相比，二甲双胍更能控制妊娠期间体重增加，减少先兆子痫的发生[9]。一项病例对照研究表明，154名BMI≥27 kg/m2、血糖正常者，接受二甲双胍治疗6个月后，平均减重（5.8±7.0)kg，但约有20％接受二甲双胍治疗的患者体重没有减轻[10]。因此，二甲双胍的减重效果已得到普遍认同，只是减重幅度相对比较温和。 NAFLD是代谢综合征在肝脏的表现，与肥胖、2型糖尿病等多种代谢性疾病具有共同的发病基础——胰岛素抵抗。由于二甲双胍可减轻胰岛素抵抗，近年来常被用于NAFLD的治疗。Marchesini等[11]报告20例非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis ，NASH）患者经二甲双胍（1.5 g/d）治疗4个月后，谷丙转氨酶下降50%，金标准葡萄糖钳夹实验测得的胰岛素敏感性显著提高，超声可见肝脏体积缩小20%。一项随机对照试验发现，与饮食控制和服用维生素E相比，二甲双胍降低谷丙转氨酶的效果更明显，56％的患者转氨酶恢复到正常水平；对其中17例服用二甲双胍的患者进行肝脏活检，发现肝内脂肪含量、坏死性炎症、肝脏纤维化程度显著降低[12]。Woo等[13]发现二甲双胍可使高脂饮食诱导C57BL/6J小鼠肝脏重量减轻，肝细胞脂肪沉积程度改善。其机制主要是肝脏AMPK通路磷酸化、乙酰辅酶A羧化酶磷酸化活性升高，c-Jun氨基末端激酶1 (JNK1）通路磷酸化活性、脂质合成酶和促炎细胞因子mRNA水平下降。因此，二甲双胍可通过减少肝脏脂肪沉积、减轻炎症反应延缓NAFLD的发生发展。 三、在多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）中的应用 PCOS是一种以高雄激素血症、卵巢功能障碍、多囊卵巢形态为特征的异质性疾病，其发病机制不清，可能存在复杂的遗传和环境因素相互影响，患者常存在不同程度的高胰岛素血症；二甲双胍可通过减轻胰岛素抵抗，恢复其排卵功能，改善高雄激素血症[14]。一项针对40例肥胖PCOS妇女的研究发现，通过低碳水化合物饮食配合二甲双胍与抗雄激素药物氟他米特单药或联合治疗6个月后，二甲双胍单药治疗可明显恢复月经周期，双药合用能明显降低睾酮浓度，增加高密度脂蛋白胆固醇和性激素结合球蛋白水平[15]。Pasquali等[16]设计了一项研究，18例腹型肥胖伴PCOS与17例腹型肥胖不伴PCOS的女性，均接受低碳水化合物饮食1个月，随后分4组干预6个月，分别是肥胖伴PCOS组10例接受二甲双胍（0.85 g/d ）治疗，8例接受安慰剂治疗，肥胖不伴PCOS组8例接受二甲双胍治疗，9例接受安慰剂治疗，结果显示二甲双胍可显著改善PCOS妇女多毛症和月经周期紊乱；无论肥胖伴PCOS还是不伴PCOS，二甲双胍降低体重、BMI的作用均较安慰剂更为明显，而二甲双胍减少腹内脂肪含量的效果仅肥胖伴PCOS者明显优于安慰剂。在该研究中，尽管二甲双胍对PCOS组的黄体生成素、卵泡刺激素、硫酸脱氢表雄酮、孕酮、性激素结合球蛋白浓度无显著影响，但睾酮含量明显下降，空腹胰岛素、糖刺激后胰岛素水平也显著降低[16]。机制研究发现，PCOS妇女血清和网膜脂肪组织中一种可抑制肝糖输出、改善胰岛素敏感性并降低炎症反应的脂肪细胞因子人C1q/TNF相关蛋白3 （cartonectin/CTRP3）水平降低，二甲双胍治疗6个月可显著提高PCOS患者血清及网膜脂肪组织cartonectin浓度[17]。 四、抑制肿瘤 基础和临床研究发现，二甲双胍可能对多种肿瘤有一定程度的预防和抑制作用。Evans等[18]使用已经建立的糖尿病临床信息系统和处方数据库查阅了1993至2001年923例患糖尿病至少一年后出现恶性肿瘤的患者资料（36.4％至少开过一次二甲双胍处方），将病例组患者与年龄、性别、糖尿病诊断年月相匹配的非肿瘤患者随机进行1∶2配对（对照组39.7％至少有一次二甲双胍处方），发现与对照组相比，病例组发生恶性肿瘤的相对危险度（OR）为0.86，病例组服用任何剂量二甲双胍的患者发生恶性肿瘤的OR为0.79，且OR随二甲双胍剂量的增大、用药时间的延长逐步降低。由此提示，二甲双胍可能降低2型糖尿病患者罹患肿瘤的风险，且这种获益具有剂量依赖性。美国一项病例对照研究见到，与对照组相比，服用二甲双胍的糖尿病患者原发性结肠癌患病率降低15%[19]。来自华西医院的研究发现，在伴2型糖尿病的非小细胞肺癌患者中，使用化疗药物联合二甲双胍治疗较联合胰岛素或其他降糖药物治疗的预后更好[20]。一项回顾性病例对照研究表明，服用二甲双胍的卵巢癌患者比对照组的5年生存率更高（67％比47%，P= 0.007）[21]。AMPK通路是二甲双胍的重要作用靶点，Zakikhani等[22]研究发现，小干扰RNA （siRNA ）抑制AMPK后，乳腺癌细胞不再受到二甲双胍的抑制。LKB1是一种丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，是AMPK的上游激酶，也是体内广泛表达的肿瘤抑制蛋白，基础研究发现二甲双胍可能通过激活LKB1-AMPK通路起到降低肿瘤发生风险的作用[23]。当然，临床上可使用二甲双胍者通常肝肾功能等指标较正常或接近正常，整体状况相对较好，可能是这类肿瘤患者预后较好的原因之一。 |
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