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（本文作者：山东大学附属济南中心医院 陈丹玲等）
口服降糖药二甲双胍(Metformin)应用于临床已有50多年的历史, 2006年已被应用于37%的未用胰岛素治疗的2型糖尿病( T－DM)患者。二甲双胍通常是新诊断T2DM患者的起始用药,可单独或联合用药,而不考虑体质量指数(BMI)。近年来,对其降糖及降糖外作用的研究不断深入,临床应用范围不断拓宽,现对其综述如下。
1 二甲双胍的作用机制及特点
1.1 二甲双胍改善糖脂代谢
腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是细胞内糖脂代谢的关键酶,对机体糖脂代谢起重要作用。二甲双胍可使细胞AMPK发生磷酸化,使乙酰2COA 羧化酶(ACC)失活,抑制脂肪酸合成酶的活性,抑制肝脏糖异生, 改善胰岛素抵抗。AMPK的激活靠AMP /ATP比例的增加和上游一些相关激酶的作用[如丝氨酸/苏氨酸激酶(LKB1) ]。二甲双胍可通过抑制细胞线粒体呼吸链复合体－1 (Comp lex－1) ,使ATP减少,增加AMP /ATP,激活AMPK。
T2DM或胰岛素抵抗患者体内浆细胞分化抗原－1 ( Plasma cell antigen21, PC－1)表达水平升高及胰岛素受体的酪氨酸激酶活性下降或自身磷酸化作用降低。二甲双胍抑制DM患者淋巴细胞PC－1活性,增加肝细胞胰岛素受体酪氨酸激酶活性,促进脂肪细胞的胰岛素受体与胰岛素结合。在骨骼肌细胞,二甲双胍促进葡萄糖转运子4 (GLUT4)由细胞内微粒体向细胞膜转位, 增加骨骼肌对葡萄糖的摄取。二甲双胍可通过胰岛素受体底物－2 ( IRS－2)
增强胰岛素的信号转导通路,改善胰岛素抵抗。T2DM患者常出现特有的异常血脂谱,长期的高甘油三酯( TG)血症使线粒体GLUT4表达降低,葡萄糖氧化利用障碍,血游离脂肪酸( FFA)升高。高水平FFA诱导许多炎性因子的释放,刺激肝糖异生,使β细胞分泌胰岛素增加,形成高胰岛素血症和胰岛素抵抗。二甲双胍能降低TG、低密度脂蛋白胆固醇(LDL－c ) 水平, 增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL－c)水平,起到调节血脂,改善脂代谢,减少肥胖患者总体脂肪及内脏脂肪含量,降低体质量,增加胰岛素敏感性的作用,并减少FFA从脂肪细胞中的输出。
肿瘤坏死因子－α( TNF－α)是肝脏内抑制胰岛素信号传导通路的关键。T2DM患者脂肪组织TNF－α表达上调,激活细胞外信号调节激酶( Extracellularsignal2regulated kinase, ERK)从而刺激TG水解为FFA和甘油,血中FFA水平升高。FFA进一步强化TNF－α的脂毒性。新近发现,二甲双胍能显著抑制TNF－α激活的ERK1 /2的磷酸化及脂滴周围包被蛋白Perilip in表达的下调,这种效应可能是二甲双胍抗脂肪分解作用的新机制。
1.2 二甲双胍与心血管危险因素
代谢综合征(MS)表现为肥胖、高血压、血脂紊乱、糖尿病、冠心病等,是心血管疾病危险因素之一。英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)指出二甲双胍能降低微血管并发症发生的危险,是唯一被证实能降低心血管危险性,减少糖尿病大血管并发症的口服降糖药,其心血管保护作用已得到广泛共识,这也是二甲双胍的最大优势所在。
T2DM患者常见腹部脂肪增多,内脏脂肪比皮下脂肪代谢活跃,可分泌介导炎性反应的细胞因子,促进血栓形成和血管的重构。内脏脂肪的堆积可增加脂肪肝发生的危险,并发展成代谢综合征。CT扫描研究显示,二甲双胍主要是减少内脏脂肪。
二甲双胍能破坏纤维蛋白溶解系统,增强血小板凝聚功能,机体呈血栓前状态,常有纤溶酶原激活物抑制剂－1(Plasminogen activator inhibitor－1, PA I－1)水平的增加,组织型纤溶酶原激活物( Tissue－typep lasminogen actovator, t－PA)活性的下降。48例经二甲双胍治疗的糖尿病患者均表现为PA I－1活性的降低和对纤溶系统反应性的改善。二甲双胍还能通过减少Ⅶ、ⅫⅠ因子水平来降低血小板凝聚性。研究证实二甲双胍具有抗氧化,改善微循环,抑制炎性反应和内皮细胞活性,减少巨噬细胞对脂质摄取的作用。这是因为高血糖的改善或是二甲双胍治疗的特例仍需相关的研究证实。
动脉粥样硬化是机体的一种炎性状态。高血糖促进糖基化终末产物(Advanced glycation endp rod－uct, AGE)的形成, AGE又可引起炎性反应和机体氧化应激状态。二甲双胍通过与AGE前体之间的相互作用来降低AGE水平。有研究显示,二甲双胍能减少高敏性C反应蛋白( hsCRP)与巨噬细胞游走抑制因子(Migration inhibitory factor, M IF ) 的水平,两者均与机体炎性反应密切相关。
胰岛素抵抗引起的高胰岛素血症可激活肾素－血管紧张素2醛固酮系统,增加交感神经兴奋性,引起钠水潴留的同时使外周血管阻力增加, 此为T2DM高血压的特点。二甲双胍改善胰岛素抵抗,促进NO合成,降低Ca2 +水平,使血管舒张,改善血管的反应性。
2 二甲双胍的临床应用进展
2.1 二甲双胍治疗T2DM
2005年国际糖尿病联盟( IDF)的T2DM全球治疗指南建议:除非肾脏有损害证据或风险, T2DM患者都应从初治时就选择二甲双胍,无论是哪种治疗方案,二甲双胍是众多口服降糖药中的一线用药,是一线治疗的最佳选择。令人瞩目和兴奋的是ADA /EASD (欧洲糖尿病协会)共同发布的T2DM治疗新共识,建议新诊断的DM患者应在采取生活方式干预的同时应用二甲双胍,因生活方式干预难以长期降低体质量,且可能出现体质量回升的情况。二甲双胍具有降糖外种种益处,推荐在生活方式干预的同时接受二甲双胍治疗,并在所有的治疗路径中,二甲双胍始终被保留在治疗方案中,成为唯一一种全程使用的口服降糖药。
2.2 二甲双胍治疗儿童青少年T2DM
儿童青少年T2DM发病率在全球持续上升。其发病与肥胖人口增加,高热量食物的摄入,运动缺乏有关。另外,青春期生长激素和性激素分泌增加,可加重机体胰岛素抵抗。儿童青少年T2DM的发病机制主要为胰岛素抵抗,并常伴发黑棘皮病、多囊卵巢综合征( Polycystic ovary syndrome , PCOS)等以胰岛素抵抗为中心的疾病。治疗的关键是改善胰岛素抵抗,保护β细胞功能。二甲双胍是唯一经过临床研究证实对儿童青少年疗效和耐受性均较好的口服降糖药,推荐用于10岁以上的青少年。美国和欧盟已批准二甲双胍治疗10～16岁青少年T2DM,且发现其疗效确切,安全可靠。有的说明书已注明适应人群为10岁以上青少年及成人。一项随机双盲对照研究表明,经8 周二甲双胍治疗后糖化血红蛋白(HbA1c)有明显下降(达1% ) ,患儿的体质量,血TG,LDL2c也显著下降。国内已有应用二甲双胍治疗肥胖伴高胰岛素血症的非糖尿病儿童。目前,二甲双胍不推荐用于糖尿病合并妊娠、哺乳期妇女,其对血糖控制的有效性及母婴的安全性仍需大量临床研究证实。
2.3 二甲双胍对糖耐量减低( Impaired glucose tol－erance, IGT)和空腹血糖受损( Impaired fasting glu－cose, IFG)的干预作用IGT和IFG是T2DM的前期状态,是心血管疾病的危险因素,均存在胰岛素抵抗。IFG主要为空腹状态下胰岛素抵抗,同时β细胞功能减退, IGT则是基础状态下β细胞功能正常,糖负荷后早期胰岛素分泌时相的缺失及外周组织胰岛素敏感性下降,出现餐后血糖升高。二甲双胍能改善胰岛素抵抗,耐受性好,可用于IFG和IGT的干预治疗。一项最新研究将133例IGT患者随机分为生活干预组和二甲双胍(250 mg,每日3次)加生活干预组, 1年后二甲双胍加生活干预组餐后血糖和颈总动脉内膜－中层厚度( IMT)的增加值明显低于单纯生活干预组,说明二甲双胍能有效降低血糖,并能延缓动脉粥样硬化的发展。2007年美国糖尿病协会(ADA)建议:对于IFG和IGT,并具有其中一项因素[年龄低于60岁、BM I等于或超过35 kg/m*2、一级亲属中有糖尿病家族史、TG升高、HDL-c降低、高血压和(或) HbA1c超过6% ]的患者,推荐改善生活方式和二甲双胍治疗。ADA 新指南中推荐二甲双胍和改变生活方式并列成为新诊断患者的第一步治疗。
2.4 二甲双胍与PCOS
PCOS常有不孕、肥胖及月经紊乱等症状。胰岛素抵抗是PCOS发病的重要因素,胰岛素可直接刺激卵泡膜细胞内睾酮的合成,抑制肝脏合成性激素结合球蛋白,使游离睾酮增加。近年来许多胰岛素增敏剂被试验性用于PCOS的治疗,二甲双胍是目前唯一广泛应用于PCOS的临床治疗的胰岛素增敏剂。二甲双胍可降低细胞色素P450C17 羟化酶的活性,抑制卵泡膜细胞雄激素的产生,改善PCOS的高雄激素症状。应用二甲双胍每日1000 mg,6个月能显著降低PCOS患者血黄体生成素,游离睾酮水平,恢复月经周期,改善排卵功能。Kashyap进行的随机双盲对照研究(RCT)表明,二甲双胍加氯米芬组的排卵率和妊娠率都比氯米芬组高3～4倍,说明二甲双胍能与氯米芬协同促进排卵,改善妊娠率。总之,二甲双胍可恢复规律月经,改善多毛,促进排卵,在生殖医学领域有广泛的研究前景。
2.5 二甲双胍与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)二甲双胍用于NAFLD的治疗是近年研究热点。我国NAFLD的发病率逐年升高。Day著名的“二次打击”学说认为NAFLD 是MS在肝脏的局部表现,而胰岛素抵抗则是NAFLD的始动及中心环节。二甲双胍不仅能改善胰岛素敏感性,参与脂质代谢,还能调节脂肪激素和脂肪因子在肝脏中的表达。Uygun等将36例非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者随机分为对照组和二甲双胍组,二甲双胍组给予二甲双胍850 mg,每日2次, 6个月后,患者血转氨酶、胰岛素及C肽水平均显著下降。另有研究显示,与单纯饮食控制相比,二甲双胍可显著降低血中丙氨酸转氨酶水平,且肝活检显示肝细胞脂肪浸润得到改善。
总之,二甲双胍被作为从最早期治疗直到以后作为其它药物治疗的基础用药,奠定了二甲双胍在糖尿病治疗中的基石地位,其有效降糖外的作用和机制仍有待于进一步深入研究。
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