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糖尿病(DM)是一组由多基因遗传因素和环境因素共同影响所致的慢性、非传染性终身疾病。我国目前正处于DM的上升期,目前认为,胰岛素抵抗(IR)和胰岛β细胞功能缺陷是2型糖尿病(T2DM)的主要发病机理。IR伴有高胰岛素(INS)血症,血糖在正常范围期间是糖尿病防治的最佳时机,及早的行为干预和药物干预不仅减少T2DM的发病率,还能减缓或纠正IR引起的代谢综合征,这一时期对DM的防治具有重大意义。T2DM、脂质代谢紊乱、高血压、动脉粥样硬化(AS)、冠心病、内脏型肥胖被称为“代谢综合征”,其共同的病因之一是IR。 现在认为,在糖尿病病程早期,尚无高血糖时,绝大多数患者已存在IR并伴有高INS血症,进一步发展,导致胰岛β细胞代偿机制逐渐衰退,血糖升高,最终发生T2DM。IR伴高INS 血症,是预测发生T2DM的有效单个预测指标。二甲双胍(MT)通过减肥、强化INS 的作用、抑制肝糖产生和降低血脂而减轻IR。 1 减肥作用 有研究显示,MT在多囊性卵巢疾病的治疗中,即使在不节食或不增加活动量的情况下,也使女患者收到减肥效果。进一步研究证实,在22例患有肥胖症,但无DM的女性和男性进行MT用药24周,这些受试者体重大约减轻6%(一般为18磅),并且腰围和臀围可减少2英寸,低密度脂蛋白胆固醇血浓度降低10%。肥胖导致血游离脂肪酸(FFA)增加,FFA通过增强肝糖异生和糖原分解以及抑制INS通路而产生肝IR,而骨骼肌细胞内脂质沉淀可能是引起肌肉IR的重要原因。高水平的FFA可能是外周组织产生的代谢信号,短期内作用促进胰岛β细胞分泌,长期作用则促使其凋亡。 2 对INS的作用 2.1 在不同的IR综合征中常伴有假性黑棘皮病(AN) 在MT对假性AN、IR及高INS血症的10例患者试验,期间维持饮食量、运动量相对恒定,在饮食控制的基础上单纯给予MT1500mg/d口服8周。统计学处理:数据以x±s表示,组间各参数差异显著性以t检验或χ2检验判定。治疗前和治疗后相比较,空腹INS由45.22±13.9降至28.88±11.32(mU·L-1),(P<0.01)差异有显著性,餐后2hINS由160.25±33.72降至135.50±35.35(mU·L-1),(P<0.01)差异有显著性。外周INS敏感指数由22.89±5.69升至34.33±7.80(min·mU·L-1),(P<0.01)差异有显著性。体重指数由40.45±10.23降至35.21±3.36kg/m2,(P<0.05)差异有显著性。INS升成系数变化不大,治疗前为13.93mU·mmol-1,治疗后为12.35±2.56 mU·mmol-1,(P>0.05)差异无显著性。说明MT 明显改善假性AN患者的INS敏感性并未增加INS分泌,能改善假性AN患者的IR与高INS 血症。提示对T2DM的IR与高INS血症有改善作用,并能降低体重指数。另一相同的研究也证明MT不但减轻IR,增加INS敏感性,也改善血脂代谢使体重下降。 2.2 对胰岛β细胞的保护作用 上面的数据反映,MT对空腹INS和餐后2hINS水平降低显著,它缓解了高INS血症,外周组织对INS敏感指数增加,减轻了胰岛β细胞的负担,进而进一步缓解IR。IR和胰岛β细胞分泌缺陷在T2DM的发生发展中,谁先出现,意见不一致。IR、高INS血症及肥胖者,脂肪细胞变大,脂肪细胞膜上INS受体密度降低,加大了对INS的需求,胰岛β细胞分泌增加,代偿性升高血中INS水平。 3 对血脂的调节作用 MT通过减肥作用对血脂有一定的调节作用。已有研究证实它能降低总胆固醇、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白,升高高密度脂蛋白胆固醇及降低甘油三酯,改善脂蛋白代谢紊乱,确实存在着受体途径,其升高载脂蛋白AI及降低载脂蛋白B的作用,比格列吡嗪更明显,对非DM高脂血症者也有助于血脂调整。 4 讨论 MT治疗T2DM已有多年的历史,其安全性及不导致低血糖已被证实。在治疗IR 方面,由于减肥效果明显,可减轻FFA的毒副作用，缓解IR，它使空腹血糖,餐后2h血糖均下降,在不增加INS分泌的基础上减轻IR。其可直接作用INS靶细胞,增加INS亲合力,尤其是受体后作用,增加了INS的敏感性[9]。MT可抑制肝脏糖异生,在不依赖INS而直接影响葡萄糖利用,可能系通过加强无氧酵解途径;它还可作用于肠黏膜上皮细胞,抑制葡萄糖吸收,改善糖耐量低减,有助于解除持续性高血糖对胰岛β细胞的毒性作用。它增加INS受体的数量,从而增加INS与其在肝细胞和肌细胞膜上INS受体的结合量,增加受体酪氨酸激活酶,增加肝细胞和肌细胞对葡萄糖摄取,增强葡萄糖氧化过程和非氧化糖原合成。MT与磺酰脲类药物比,具有不致低血糖,长期使用没有发现耐药性,并减轻肥胖,不增加INS分泌。肥胖、高血压伴IR患者应为首选药。不良反应是胃肠道反应、金属味、皮肤过敏并可引起维生素B12、叶酸吸收障碍等。肝、肾功能不全,严重感染患者应禁用。 |
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